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In situ vaccination using unique TLR9 ligand K3-SPG induces long-lasting systemic immune response and synergizes with systemic and local immunotherapy

Okada, Hirokazu 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24139

2022.07.25

概要

【背景】
近年免疫チェックポイント阻害剤(Checkpointinhibitor:CPI)によりがん治療にパラダイムシフトがもたらされたが、奏効例は一部に限られ、多彩で重篤な副作用も問題となる。
腫瘍局所で自然免疫を賦活化するinsituワクチン療法(insituvaccination:ISV)は、①局所療法で副作用を最小限に抑えつつ全身性免疫を誘導できる、②煩雑な抗原同定作業を経ずに患者固有のがん抗原をそのままワクチン抗原に利用できる、等の利点から有望な治療戦略である。中でも消化器がんでは実臨床で腫瘍の直接穿刺が可能でありISVの臨床応用が期待される。
新規TLR9リガンドK3-SPGは、従来型のK型TLR9リガンドであるK3とシゾフィランの複合体からなるナノ粒子で、既存のTLR9リガンドにはない「強いⅠ型IFN誘導能」と「臨床応用可能な安定性」の両者を備え、がん免疫でも有効なアジュバントとなることが期待される。

【目的】
膵がん・大腸がん同種皮下移植マウスモデルを用いてK3-SPG-ISVの有効性を明らかにすることを目的とした。

【方法・結果】
(1)K3-SPGによるinvitro刺激実験でのサイトカイン産生
ヒト末梢血単核細胞やマウス脾細胞へのinvitro刺激実験で、K3-SPGは従来型TLR9リガンドに比べ、腫瘍免疫に重要とされるIFN-αとIL-12を著明に産生させた。
(2)K3-SPG-ISVの局所免疫応答と抗腫瘍効果
膵がん細胞株の同種皮下移植マウスモデルでK3-SPG-ISVを行い、腫瘍局所の免疫応答をRT-qPCRで解析するとⅠ型IFNやIL-12等の発現上昇を認めた。また、腫瘍増殖を有意に抑制し、生存期間も有意に延長した。別の膵がん細胞や大腸がん細胞の皮下移植モデルでも同様の結果が得られた。膵がんマウスモデルでK3-SPG-ISVをK3-ISVやK3-SPG静脈投与と比較したところ、ともに腫瘍増殖を有意に抑制し生存期間も有意に延長した。
(3)K3-SPG-ISVとCPIの併用による抗腫瘍効果
膵がん・大腸がん皮下移植マウスのK3-SPG-ISVに、抗PD-1抗体や抗CTLA-4抗体全身投与を併用すると、それぞれの単独群に比べ併用群は腫瘍増殖を抑制した。(4)K3-SPG-ISVによる免疫記憶誘導K3-SPG-ISVで腫瘍が退縮した膵がんモデルマウスに、同じ細胞株を皮下移植しても生着しなかった。一方、このマウスに大腸がん細胞株を移植すると生着し増大した。また、K3-SPG-ISVと抗PD-1抗体で腫瘍退縮した大腸がんマウスに同じ細胞株を再移植しても生着しなかった。
(5)K3-SPG-ISVによる全身性抗腫瘍効果とCD8+T細胞の解析
膵がん細胞を両側皮下に移植し片側のみK3-SPG-ISVを行うと、治療側のみでなく無治療の対側も腫瘍増殖抑制を認めた。大腸がんマウスモデルでも同様であった。膵がんマウスの免疫染色では、腫瘍浸潤CD8+T細胞はK3-SPG-ISVにより有意に増加し、無治療の対側も増加傾向を認めた。脾臓CD8+T細胞を分離し、同じ細胞株と共培養してIFN-γELISPOTを行うとIFN-γ産生上昇を認めた。また膵がんと大腸がんのモデルマウスにCD8除去抗体を投与するとK3-SPG-ISVは抗腫瘍効果がキャンセルされた。
(6)抗CD40抗体併用K3-SPG-ISVによる抗腫瘍効果
膵がんモデルマウスにて、抗 CD40 抗体の腫瘍内投与を併用する K3-SPG-ISV(K3-SPG/ 抗 CD40-ISV)は全身性の抗腫瘍効果を増強し、脾臓 CD8+ T 細胞の FA C S 解析で naïve phenotype や memory phenotype から effector phenotype への移行を認めた。また、K3-SPG/ 抗 CD40-ISV は、ルシフェラーゼ発現大腸がん肝転移マウスでも全身性の抗腫瘍効果を認めた。

【考察】
K3-SPG-ISV は、膵がんや大腸がんの同種皮下移植マウスモデルで、CD8+ T 細胞依存性 に全身性の抗腫瘍効果を示し、免疫記憶を誘導した。K3-SPG-ISV は 、CPI との併用効 果を示したことから、現在のがん免疫療法の標準治療である CPI の奏効率を改善するこ とが期待される。一方、K3-SPG-ISV は、単独療法、もしくは抗 CD40-ISV との併用でも 抗腫瘍効果を示したことから、CPI を要さず局所療法のみで完結する K3-SPG-ISV を軸 とした新たながん免疫療法の開発が期待される。

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参考文献

1. Postow, M. A., Callahan, M. K. & Wolchok, J. D. Immune checkpoint blockade in cancer therapy. J. Clin. Oncol. 33, 1974–1982 (2015).

2. Hodi, F. S. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med. 363, 711–723 (2010).

3. Robert, C. et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N. Engl. J. Med. 372, 320–330 (2015).

4. Haslam, A. & Prasad, V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs. JAMA Netw. Open. 2, e192535 (2019).

5. Krieg, A. M. Therapeutic potential of toll-like receptor 9 activation. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 471–484 (2006).

6. Klinman, D. M. Immunotherapeutic uses of CpG oligodeoxynucleotides. Nat. Rev. Immunol. 4, 249–258 (2004).

7. Boukhaled, G. M., Harding, S. & Brooks, D. G. Opposing roles of type I interferons in cancer immunity. Annu. Rev. Pathol. 16, 167–198 (2021).

8. Karapetyan, L., Luke, J. J. & Davar, D. Toll-like receptor 9 agonists in cancer. Oncol. Targets Ther. 13, 10039–10060 (2020).

9. Kobiyama, K. et al. Nonagonistic dectin-1 ligand transforms CpG into a multitask nanoparticulate TLR9 agonist. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 3086–3091 (2014).

10. Hanagata, N. Structure-dependent immunostimulatory effect of CpG oligodeoxynucleotides and their delivery system. Int. J. Nanomedicine. 7, 2181–2195 (2012).

11. Honda, K. et al. Spatiotemporal regulation of MyD88-IRF-7 signalling for robust type-I interferon induction. Nature 434, 1035– 1040 (2005).

12. Sabree, S. A. et al. Direct and indirect immune effects of CMP-001, a virus-like particle containing a TLR9 agonist. J. Immunother. Cancer. 9, e002484 (2021).

13. Ribas, A. et al. Overcoming PD-1 blockade resistance with CpG-A toll-like receptor 9 agonist vidutolimod in patients with meta- static melanoma. Cancer Discov. 11, 2998–3007 (2021).

14. McHutchison, J. G. et al. Phase 1B, randomized, double-blind, dose-escalation trial of CPG 10101 in patients with chronic hepatitis C virus. Hepatology 46, 1341–1349 (2007).

15. Bode, C., Zhao, G., Steinhagen, F., Kinjo, T. & Klinman, D. M. CpG DNA as a vaccine adjuvant. Expert Rev. Vaccines. 10, 499–511 (2011).

16. Vollmer, J. et al. Characterization of three CpG oligodeoxynucleotide classes with distinct immunostimulatory activities. Eur. J. Immunol. 34, 251–262 (2004).

17. Yokokawa, H. et al. Induction of humoural and cellular immunity by immunisation with HCV particle vaccine in a non-human primate model. Gut 67, 372–379 (2018).

18. Yamamoto, T. et al. A unique nanoparticulate TLR9 agonist enables a HA split vaccine to confer FcγR-mediated protection against heterologous lethal influenza virus infection. Int. Immunol. 31, 81–90 (2019).

19. Masuta, Y. et al. An antigen-free, plasmacytoid dendritic cell-targeting immunotherapy to bolster memory CD8+ T cells in nonhu- man primates. J. Immunol. 200, 2067–2075 (2018).

20. Ito, H. et al. Induction of humoral and cellular immune response to hepatitis B virus (HBV) vaccine can be upregulated by CpG oligonucleotides complexed with Dectin-1 ligand. J. Viral Hepat. 24, 155–162 (2017).

21. Kitahata, Y. et al. Circulating nano-particulate TLR9 agonist scouts out tumor microenvironment to release immunogenic dead tumor cells. Oncotarget 7, 48860–48869 (2016).

22. Hammerich, L., Binder, A. & Brody, J. D. In situ vaccination: Cancer immunotherapy both personalized and off-the-shelf. Mol. Oncol. 9, 1966–1981 (2015).

23. Sheen, M. R. & Fiering, S. In situ vaccination: Harvesting low hanging fruit on the cancer immunotherapy tree. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotechnol. 11, e1524 (2019).

24. Zhang, Z. et al. Neoantigen: A new breakthrough in tumor immunotherapy. Front. Immunol. 12, 672356 (2021).

25. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018).

26. Tempero, M. A. et al. Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 19, 439–457 (2021).

27. Benson, A. B. et al. Colon cancer, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J. Natl Compr. Canc. Netw. 19, 329–359 (2021).

28. Ascunce, G. et al. EUS visualization and direct celiac ganglia neurolysis predicts better pain relief in patients with pancreatic malignancy (with video). Gastrointest. Endosc. 73, 267–274 (2011).

29. Matsumoto, K. et al. Efficacy and safety of scheduled early endoscopic ultrasonography-guided ethanol reinjection for patients with pancreatic neuroendocrine tumors: Prospective pilot study. Dig. Endosc. 32, 425–430 (2020).

30. Vonderheide, R. H. CD40 agonist antibodies in cancer immunotherapy. Annu. Rev. Med. 71, 47–58 (2020).

31. Meric-Bernstam, F., Larkin, J., Tabernero, J. & Bonini, C. Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations.Lancet 397, 1010–1022 (2021).

32. Haymaker, C. et al. 1083MO final results from ILLUMINATE-204, a phase I/II trial of intratumoral tilsotolimod in combination with ipilimumab in PD-1 inhibitor refractory advanced melanoma. Ann. Oncol. 31(suppl 4), S736 (2020).

33. Babiker, H. B. et al. A phase 2 multicenter study to evaluate the efficacy of tilsotolimod in combination with nivolumab and ipili- mumab for treatment of microsatellite-stable colorectal cancer (ILLUMINATE-206). Cancer Res. 80(16), abstract CT265 (2020).

34. Geboers, B. et al. Irreversible electroporation and nivolumab combined with intratumoral administration of a toll-like receptor ligand, as a means of in vivo vaccination for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PANFIRE-III). A phase-I study protocol. Cancers (Basel) 13, 3902 (2021).

35. Carbone, C. et al. Intratumoral injection of TLR9 agonist promotes an immunopermissive microenvironment transition and causes cooperative antitumor activity in combination with anti-PD1 in pancreatic cancer. J. Immunother. Cancer. 9, e002876 (2021).

36. Ribas, A. et al. SD-101 in combination with pembrolizumab in advanced melanoma: Results of a phase Ib, multicenter study.Cancer Discov. 8, 1250–1257 (2018).

37. Kapp, K. et al. Beneficial modulation of the tumor microenvironment and generation of anti-tumor responses by TLR9 agonist lefitolimod alone and in combination with checkpoint inhibitors. Oncoimmunology. 8, e1659096 (2019).

38. Milhem, M. et al. O85 Durable responses in anti-PD-1 refractory melanoma following intratumoral injection of a toll-like receptor 9 (TLR9) agonist, CMP-001, in combination with pembrolizumab. J. Immunother. Cancer. 8(suppl 1), A1–A12 (2020).

39. Negrao, M. et al. FP03.05 TLR9 agonist CMP-001 plus Atezolizumab +/- radiation therapy in patients with PD-1 blockade resistant advanced NSCLC. J. Thorac. Oncol. 16(suppl 3), S196 (2021).

40. Postow, M. A., Sidlow, R. & Hellmann, M. D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N. Engl. J. Med. 378, 158–168 (2018).

41. June, C. H., Warshauer, J. T. & Bluestone, J. A. Is autoimmunity the Achilles’ heel of cancer immunotherapy?. Nat. Med. 23, 540–547 (2017).

42. Lemke-Miltner, C. D. et al. Antibody opsonization of a TLR9 agonist-containing virus-like particle enhances in situ immunization. J. Immunol. 204, 1386–1394 (2020).

43. Wang, S. et al. Intratumoral injection of a CpG oligonucleotide reverts resistance to PD-1 blockade by expanding multifunctional CD8+ T cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, E7240–E7249 (2016).

44. Brody, J. In situ vaccination as a therapy for low-grade lymphoma. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 13, 26–28 (2015).

45. Kaufman, H. L. et al. Local and distant immunity induced by intralesional vaccination with an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF in patients with stage IIIc and IV melanoma. Ann. Surg. Oncol. 17, 718–730 (2010).

46. Senzer, N. N. et al. Phase II clinical trial of a granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-encoding, second-generation oncolytic herpesvirus in patients with unresectable metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 27, 5763–5771 (2009).

47. Younes, A. I. et al. Addition of TLR9 agonist immunotherapy to radiation improves systemic antitumor activity. Transl. Oncol. 14, 100983 (2021).

48. Cai, Z. et al. Photodynamic therapy combined with antihypoxic signaling and CpG adjuvant as an in situ tumor vaccine based on metal-organic framework nanoparticles to boost cancer immunotherapy. Adv. Healthc. Mater. 9, e1900996 (2020).

49. Silvestrini, M. T. et al. Priming is key to effective incorporation of image-guided thermal ablation into immunotherapy protocols.JCI Insight. 2, e90521 (2017).

50. Narayanan, J. S. S. et al. Irreversible electroporation combined with checkpoint blockade and TLR7 stimulation induces antitumor immunity in a murine pancreatic cancer model. Cancer Immunol. Res. 7, 1714–1726 (2019).

51. Veenstra, J. J. et al. Cryotherapy with concurrent CpG oligonucleotide treatment controls local tumor recurrence and modulates HER2/neu immunity. Cancer Res. 74, 5409–5420 (2014).

52. Moletta, L. et al. Surgery for recurrent pancreatic cancer: Is it effective?. Cancers (Basel) 11, 991 (2019).

53. Fuccio, L. et al. New and recurrent colorectal cancers after resection: A systematic review and meta-analysis of endoscopic surveil- lance studies. Gastroenterology 156, 1309-1323.e3 (2019).

54. Bakos, O., Lawson, C., Rouleau, S. & Tai, L. H. Combining surgery and immunotherapy: Turning an immunosuppressive effect into a therapeutic opportunity. J. Immunother. Cancer. 6, 86 (2018).

55. Huang, A. C. et al. A single dose of neoadjuvant PD-1 blockade predicts clinical outcomes in resectable melanoma. Nat. Med. 25, 454–461 (2019).

56. Nishikawa, Y. et al. Hes1 plays an essential role in Kras-driven pancreatic tumorigenesis. Oncogene 38, 4283–4296 (2019).

57. Tsuda, M. et al. The BRG1/SOX9 axis is critical for acinar cell-derived pancreatic tumorigenesis. J. Clin. Invest. 128, 3475–3489 (2018).

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