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Mechanism of Action Analysis of Allergy Immunotherapy for Japanese Cedar Pollinosis Patients: Evaluation of Blocking Activity for the Allergen-IgE Binding using Cell Free Biomarker Assay

深野 千陽 山梨大学 DOI:info:doi/10.34429/00004865

2020.12.17

概要

【研究の目的】
　スギ花粉症は、日本特有の季節性I 型アレルギーである。近年では、年齢・性別問わず患者が増加し、日本に在住の約 45％が罹患する国民病であると報告されている。花粉症は、スギ花粉飛散時期に鼻炎があること、及び血中にスギ花粉特異的 IgE を有することで確定診断される。標準化スギ花粉エキスが開発され、スギ花粉症治療の選択肢の 1 つとして、皮下及び舌下を投与部位とするアレルゲン免疫療法（AIT）が導入された。AIT は、アレルギー原因物質であるアレルゲンを徐々に体内に取り込み、アレルゲンに対する免疫応答を減弱させる治療法である。AIT はアレルギーを根治する唯一の治療方法であり、その有効性が確認されているものの、作用機序については未だ不明な点が多い。しかし近年ではAIT により増加した IgG や IgA などの免疫グロブリン（特に IgG4）がアレルギー反応を誘発する IgE に対してブロッキングファクター（IgE に対する阻害因子）として作用することで、Ⅰ型アレルギー応答を抑制している可能性が報告されている。作用の１つとしては、マスト細胞や好塩基球上に発現している高親和性 IgE 受容体へのアレルゲン-IgE の結合をブロッキングファクターが阻害することで脱顆粒を抑制することが考えられる。また、IgE はアレルゲンと複合体を形成してB 細胞上の低親和性IgE 受容体（CD23）と結合し、断片化されたアレルゲンが MHCII 分子を介してCD4 陽性T 細胞に抗原提示される（Th2 応答）が、AIT で増加したブロッキングファクターはこの抗原提示を抑制することでT 細胞応答を抑制すると考えられている。しかし、スギ花粉症患者を対象としたブロッキングファクターに注目した作用機序解析の研究は充分に行われていない。ブロッキングファクター解析を含め、AIT による治療モニタリングのバイオマーカーを確立することは、3 年以上の治療を必要とするAIT において、患者が治療を継続するモチベーションツールとなりうると予想する。本研究では、スギ花粉症患者に対するAIT に関し、AIT によって増加した抗体等によるアレルゲン-IgE 結合に対するブロッキング能を評価することを目的とする。バイオマーカーアッセイの１つで、B 細胞の抗原提示能を模倣する in vitro の試験系である Enzyme-linked immunosorbent Facilitated antigen binding（ELIFAB）アッセイをスギ花粉をアレルゲンとして新規に構築し、AIT によって誘導される変化につきAIT 実施患者の検体を用いて検証する。

【方法】
　スギ花粉溶液をアレルゲンとして用いた ELIFAB アッセイの試験条件の最適化を行い、試験系を構築した。固相化CD23 及びアレルゲンの至適濃度を検討するために、5–50 g/mL の CD23 をプレートに固相化し、1 g/mL のアレルゲンと陽性血清を用いて CD23 濃度を決定した。決定した濃度の固相化CD23 をプレートに固相化し、0.001–100 g/mL のアレルゲンと陽性血清を用いてアレルゲン濃度を検討した。試験系の特異性（CD23 及び IgE 依存性）を確認するため、段階希釈した抗 CD23抗体を固相化CD23 プレートに添加後、アレルゲンと陽性血清を加えてアレルゲン–IgE 複合体とCD23の結合を検出した。また、熱処理で変性させた陽性血清を用いて測定を行い、IgE 依存性につき確認した。構築した ELIFAB アッセイを用いて、未治療のスギ花粉症患者とアレルゲン皮下免疫療法（SCIT）及びアレルゲン舌下免疫療法（SLIT）実施患者の評価を行った。

【結果】
　試験条件検討では、固相化 CD23 濃度は、20 g/mL で反応がプラトーに到達した。アレルゲン濃度は 0.3 g/mL で最大のアレルゲン–IgE 複合体と CD23 の結合を示した。抗 CD23 抗体を用いた試験において抗 CD23 抗体の希釈濃度に応じてアレルゲン–IgE 複合体と CD23 の結合が抑制され、熱処理した陽性血清を用いた試験ではアレルゲン–IgE 複合体と CD23 の結合が検出されなかったことから、構築した試験系がCD23 及びIgE 依存的な試験であることが確認された。患者血清を用いたELIFABアッセイにより、アレルゲン-IgE 複合体と CD23 の結合は SCIT 群では未治療群（各 n=11）に比べて有意に阻害された（51.5%、p<0.01）。しかし、ELIFAB アッセイの結果はブロッキングファクターの 1つである血清中のスギ花粉特異的 IgG4 値と相関しなかった。SLIT 群を用いた ELIFAB アッセイではプラセボ群（各 n=20）と比べて有意差は認められなかった。

【考察】
　ELIFAB アッセイにおいて、SCIT 群と SLIT 群で同様の結果が得られなかった。このことは、治療期間の差、治療経路により増加する抗体量の差違、あるいは検討に用いた検体数が限られていたことが推察される。ELIFAB アッセイの結果と IgG4 値の相関が認められなかったが、治療前に存在するアレルゲン特異的 IgG4 や IgG4 以外の因子が影響している可能性が考えられる。

【結論】
　スギ花粉症患者に対する AIT により、増加したブロッキングファクターが B 細胞抗原提示の際、IgE とアレルゲンの結合阻害を誘導していることが示唆された。また、この作用が AIT による花粉症抑制の一端となっている可能性が考えられた。

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参考文献

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