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The ISN/RPS 2016 classification predicts renal prognosis in patients with first-onset class III/IV lupus nephritis

蜂矢, 朝香 名古屋大学

2022.07.05

概要

【緒言】
　ループス腎炎(LN)は、全身性エリテマトーデス(Systemic erythematosus, SLE)患者の約50%に発症し、LN患者の最大10%が末期腎不全に至るとされる。SLE患者においてLN患者は非LN患者より生命予後不良といわれている。LN患者において、ベースラインの腎機能低下および低い治療反応性が予後不良因子とされており、早期治療反応性を予測できる要因の特定が臨床上重要である。2003年に国際腎臓学会/腎病理学会(ISN/RPS)より発表されたLNの病理学的分類(2003年分類)は、LNをIからVI型に分類した。その中でもIII/IV型は腎予後不良であるため臨床上重要であるが、その活動性は糸球体性病変に対する急性および慢性病変の有無のみを定性的に評価していた。その後、2016年の改訂分類(2016年分類)において、評価項目に尿細管間質性病変が追加され、定量的評価であるActivity index(AI)とChronicity index(CI)が導入された。AIの最高点は24点で、その構成要素は管内細胞増多、好中球浸潤/核崩壊、フィブリノイド壊死、ヒアリン沈着物、細胞性/線維細胞性半月体、間質炎症細胞浸潤であり、このうち、フィブリノイド壊死と細胞性/線維細胞性半月体には2倍加点されている。CIの最高点は12点で、その構成要素は全硬化/分節性硬化、線維性半月体、間質線維化(IF)、間質萎縮(TA)である。しかしながら、2016年分類の臨床的有用性は十分に評価されていない。本研究の目的は、初発成人III/IV型LN患者における2016年の分類の臨床的有用性を評価することである。

【方法】
　名古屋大学および関連15施設において2004年1月から2014年12月の間に腎生検を施行し、寛解導入療法を行った初発の成人III/IV型LN患者について2016年7月まで観察し、後方視的解析を行った。ベースラインの臨床情報はLNに対する免疫抑制治療開始直前とした。2003年および2016年分類に従い腎臓病理組織を再評価した。アウトカムは腎機能低下(全死亡を除くクレアチニン(Cr)1.5倍化)と完全寛解(Complete remission, CR)達成とし、生存解析で病理学的所見と各アウトカムの関連を調べた。各アウトカムと最も関連している病理学的所見はstepwise法によって選択した。

【結果】
　91名で腎機能低下を評価し、85名でCRについて評価した(Figure 1)。ベースラインの推定糸球体ろ過量(eGFR)60ml/min/1.73m2未満群(低eGFR群, n=42)はeGFR60ml/min/1.73m2以上群(高eGFR群, n=49)と比較して、有意に高齢で、尿蛋白量や血尿が多く、ネフローゼ症候群の患者が多かった(Table 1)。低eGFR群には高eGFR群よりもIV型の患者の割合が有意に高かった(Figure 2a)。2003年分類の慢性所見の有無に基づく患者の割合は両群に有意差を認めなったが(Figure 2b)、2016年分類に基づくAIおよびCIは高eGFR群よりも低eGFR群の方が有意に高かった(Figure 2c、2d)。AIはeGFR、尿蛋白量、尿潜血重症度、血清抗ds-DNA抗体濃度と正相関し、血清C3濃度と逆相関していた。CIはeGFRと逆相関していた(Table 2)。AIは細胞性/線維細胞性半月体スコアと、CIはIF/TAスコアと特に強い相関を認めた。間質性病変間のスコアは強い相関関係がみられた(Table 3)。観察期間中に54人がCRを達成し、16人が腎機能低下を示した(Table 4)。寛解導入療法開始60か月以降にCRを達成した患者はいなかった。低eGFR群は高eGFR群と比較して、腎機能低下についての有意差は認めなかったが(Figure 3a)、CRの達成はしづらかった(log-rank p<0.001)(Figure 3b)。eGFRと尿蛋白量で調整後、高CIおよび、高IFスコアおよび低ヒアリン沈着物スコアが腎機能低下の腎機能の独立した因子として同定されたが(各調整ハザード比(HR)[95%信頼区間（CI）]1.18[0.99–1.40]、2.66[1.43–4.93])、高AIは関連性が示されなかった(調整HR[95%CI]0.96[0.81–1.13])(Table 5)。同様に、高CIと高間質炎症細胞浸潤スコアが60か月以内のCR非達成の独立した因子として同定された。高AI値は60か月以内のCR非達成と関連していたが(HR[95%CI]0.89[0.82–0.96])、eGFRと尿蛋白で調整後に関連性が示されなくなった(調整HR[95%CI]0.99[0.91–1.08])(Table 6）。

【考察】
　本研究はeGFRや尿蛋白量という臨床的重要な因子を考慮した多変量解析を用いて、初発III/IV型LN患者の臨床転帰の評価における2016年分類の臨床的有用性を評価した最初の研究である。
　2016年分類のCIはeGFRや尿蛋白量で調整後も独立して腎機能低下とCRと関連していた。これはCIの構成要素の中で、CIと特に強い相関を示していたIF/TAスコアがeGFRや尿蛋白量で調整後も腎機能低下とCRに独立して関連していたためであると考えられた。AIは腎機能低下との関連は示されなかったが、CRと関係していた。これはAIの構成要素の中で、AIと特に強い関連を示していた細胞性/線維細胞性半月体スコアと間質性炎症細胞浸潤スコアがCRと関係していたためと考えられた。一方で、AIはeGFRと尿蛋白量で調整するとCRに関して独立した予後因子として示されなかった。これはAIと高度に相関していた細胞性/線維細胞性半月体スコアがeGFRおよび尿蛋白量と中程度の相関があるため、AIとCRの関連性を相殺したのではないかと推測された。以上より、LN患者の腎予後予測における、間質性病変評価の重要性が明らかとなった。
　しかしながら、本研究において、従来腎予後不良因子とされていた細胞性/線維細胞性半月体およびフィブリノイド壊死は腎予後不良因子としては同定されず、ヒアリン沈着物の存在はむしろ腎機能回復に関連していることがわかった。その理由の1つは、これらの活動性の高い糸球体性病変は適切な免疫抑制治療により治癒しうる病理学的変化である可能性があるということである。もう1つの理由は、本研究では初発のLN患者を対象としているため、過去の免疫抑制薬治療による病理組織学的影響が排除されているということである。LNの糸球体の活動性病変は可逆的であると考えられ、本研究において長期的腎予後を反映していなかったと考えられた。
2016年分類は間質性病変の評価を追加し、活動性および慢性病変の定量的評価を導入することにより、2003年分類よりも正確な腎予後評価が可能となった。しかし、その評価項目に治療抵抗性因子と治療反応性因子が混在していることは、今後検討されるべき課題として残った。今後は、客観的なデータに基づいて、臨床転帰に関連する病理学的所見を独立して特定し、スコアリングシステムにおける重みづけは決定されることが望まれる。

【結語】
　2016年分類は間質性病変を評価することにより、2003年分類よりも正確な腎予後予測が可能になった。

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参考文献

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