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Serum S100 calcium-binding protein A4 as a novel predictive marker of acute exacerbation of interstitial pneumonia after surgery for lung cancer

鍵本 篤志 広島大学

2022.03.23

概要

背景・目的
間質性肺炎とは，肺の間質を首座とする炎症や線維化をきたす疾患の総称である。間質性肺炎は肺癌発生のリスク因子であり，肺癌切除検体の4-6%に間質性肺炎の所見を認める．間質性肺炎は，手術を契機に急性増悪することが知られている．間質性肺炎の急性増悪は，間質性肺炎合併肺癌の約10%に起こるとされており，その致死率は40%程度と肺癌に対する手術の術後合併症として最も重篤で致死率が高いものである．よって間質性肺炎に合併する肺癌の予後や術後成績を改善するためには，急性増悪の危険性を予測し，適切な治療方法や手術術式を選択することが重要である．

S100カルシウム結合蛋白A4(S100A4)は，組織の線維化のマーカーとして知られている，S100ファミリー蛋白質の1種である．S100A4は線維芽細胞の増殖と活性化を介して肺の線維化に関与すると言われている．また，S100A4を欠損させると肺の線維化が弱まり，逆にS100A4陽性のマクロファージを移植することで肺の線維化が誘発されることも報告されている．これらのことからS100A4が間質性肺炎の進展に寄与していると推測され，間質性肺炎の患者では健常人と比較して血清中のS100A4が上昇しているという報告もある．そこで，血清中のS100A4が術後の間質性肺炎急性増悪の予測に対して有用であるかどうか検討することを目的に今回の研究を行った．

方法
対象は2007年4月から2019年3月までに，広島大学病院呼吸器外科で手術を行った，術前のコンピュータ断層撮影(computed tomography,CT)で間質性肺炎合併肺癌と診断された162例．術前に採取し保存していた血清中のS100A4の濃度を酵素結合免疫吸着検査法(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay, ELISA法)で測定を行った．また，これらの症例の中で間質性肺炎の部分が切除されていた(病理所見で通常型間質性肺炎パターン，usual interstitial pneumonia, UIP patternを認めた)76例について免疫組織化学染色を行い，S100A4の局在を調べた．

結果
162例中，16例(9.9%)に間質性肺炎の急性増悪を認めた．間質性肺炎の急性増悪を認めた症例では，血清中のS100A4濃度が急性増悪を認めなかった症例と比較して有意に高かった．間質性肺炎の急性増悪を予測するROC曲線(Receiver Operating Characteristic curve,受信者動作特性曲線)を用いてS100A4のカットオフ値を17.13ng/ml定め(感度93.8%，特異度75.3%)，症例をS100A4高値(50例)と低値(112例)の2群にわけた．2群間で，年齢や性別，術式や肺癌の組織型に差は認めなかった．S100A4高値群では有意に術後急性増悪の頻度が高く(P<0.001)，術後30日以内の死亡(P=0.002)，90日以内の死亡(P<0.001)の頻度も有意に高かった．S100A4高値群であることは，急性増悪の因子として知られている性別，低肺活量，低肺拡散能，術前のステロイド使用，術前CTでの蜂巣肺，血中KL-6濃度，手術時間や，急性増悪の頻度が低いと言われている膠原病の併存を含んだ多変量解析でも有意な術後急性増悪の予測因子となった(オッズ比21.39，P<0.001)．免疫組織化学染色では，正常肺の部分には正常肺胞上皮細胞にまばらな発現を認めるのみであったが，間質性肺炎の部分にはS100A4を発現した線維芽細胞，リンパ球，マクロファージを多数認めた．

結論
血清中のS100A4濃度は，有意な間質性肺炎の術後急性増悪の予測因子であった．免疫組織化学染色では，間質性肺炎の組織にて多数のS100A4を発現するマクロファージやリンパ球，線維芽細胞を認めた．血清中のS100A4は間質性肺炎合併肺癌の治療方針を決定する上で有用であると考える．

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