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Bromodomain-containing Protein 4 Is a Favourable Prognostic Factor in Breast Cancer Patients

鈴木 千穂 横浜市立大学

2022.03.25

概要

【背景と目的】
乳癌は世界の女性に最も多い悪性腫瘍であり，近年，乳癌に対する薬物治療や治療戦略は飛躍的に進歩している．最近では新たな癌の治療標的として癌幹細胞が注目されている．癌幹細胞はその特徴から，初期治療後の癌の転移や再発に関与していると考えられている．先行研究にて，乳癌幹細胞マーカーの ALDH1 発現を直接制御すると考えられる 10 遺伝子 SIRT2, PCAF, LXR, BRD4, SMAD4, Pitx3, RARα, MUC1, HASH1, C/EBPβ をネットワーク解析を用いて同定し，本研究ではこの中の一つ BRD4 に着目した．BRD4 遺伝子によってコードされるブロモドメイン蛋白 4（BRD4）は転写因子の一つであり，各遺伝子のアセチル化ヒストン領域と相互作用し転写促進に働くと考えられている．癌において BRD4は各種癌遺伝子の発現に関与すると考えられているが，ヒト乳癌の臨床病理学的因子との関連は依然として不明である．今回，乳癌臨床検体における BRD4 発現および・BRD4 遺伝子発現と臨床病理学的因子および予後との関連を評価した．

【対象と方法】
横浜市立大学附属市民総合医療センターにて、2006 年から 2008 年の間に乳癌手術を受けた 183 例の手術検体パラフィン包埋ブロック組織マイクロアレイ（Tissue Microarray: TMA）を作成し，免疫組織学的手法により乳癌における BRD4 の発現解析を行った．さらに，BRD4 発現と乳癌臨床病理学的因子および予後との関連を解析した．乳癌サブタイプは ER，PgR，HER2 受容体発現によって免疫組織学的に決定した．続いて，BRD4 遺伝子発現と乳癌を含む複数種の固形癌の予後を解析した．BRD4 遺伝子発現および予後のデータは The Cancer Genome Atlas (TCGA)データベースを用いた．

【結果】
TMA 症例の年齢中央値は 50 歳（30～89 歳），観察期間中央値は 10 年であった．TMAの免疫組織化学的染色では，BRD4 は乳癌腫瘍細胞に広く分布していたが，その染色強度には症例ごとによって異なっていた．TMA 症例を BRD4 の染色強度をもとに，弱陽性群と強陽性群の２群に分類し比較検討した．BRD4 強陽性群は 36 例（19.7％）であった．BRD4 発現は乳癌のサブタイプ，リンパ節転移の有無，および組織学的グレードなど臨床病理学的 因子とは相関しなかったが，BRD4 強陽性群は弱陽性群に比べて乳癌特異的生存期間が有 意に長かった（5 年生存率 100.0%：91.3 %， p 値 = 0.027）．さらに TCGA データベース を用いて，BRD4 のmRNA 発現と乳癌予後についても解析を行った．BRD4-mRNA 高発現 群は，低発現群と比較して乳癌予後が有意に良好であり，TCGA コホートにおいても TMA 解析と同様の結果が得られた（6 年時生存率 91.2：80.2 %、p 値=0.047）．さらに，同様の データベースを用いて複数の癌腫においても BRD4 遺伝子発現と予後との関連を解析した．卵巣癌において，BRD4 遺伝子高発現群は低発現群と比較して有意に生存率が低下してい た．また，肺癌、胃癌、膵癌では有意差はみられなかったが，同様の傾向を認めており，BRD4 遺伝子高発現群が予後良好であるのは乳癌に特異的な結果となった．

【結語】
乳癌幹細胞マーカーである ALDH1 を直接制御しうる転写因子 BRD4 について，乳癌での局在および機能解析を行った．BRD4 強陽性の乳癌は，臨床病理学的因子との関連は明らかではなかったが，有意に予後が延長していた．さらに，異なるデータベースを用いた BRD4-mRNA の発現および予後との関連の解析でも同様の結果が得られ，乳癌に特異的な結果であった．BRD4 蛋白および遺伝子は乳癌の良好な予後因子であり，また BRD4 は癌種によって異なる役割を果たしている可能性がある．BRD4 を治療標的とする臨床応用には今後のさらなる検討が必要である．

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参考文献

1 Caswell-Jin JL, Zimmer AD, Stedden W, Kingham KE, Zhou AY and Kurian AW: Cascade genetic testing of relatives for hereditary cancer risk: Results of an online initiative. J Natl Cancer Inst 111(1): 95-98, 2019. PMID: 30239769. DOI:10.1093/jnci/djy147

2 Dawood S, Austin L and Cristofanilli M: Cancer stem cells: implications for cancer therapy. Oncology (Williston Park) 28(12): 1101-7, 1110, 2014. PMID: 25510809.

3 Batlle E and Clevers H: Cancer stem cells revisited. Nat Med 23(10): 1124-1134, 2017. PMID: 28985214. DOI: 10.1038/nm.4409

4 Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ and Clarke MF: Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 100(7): 3983-3988, 2003. PMID: 12629218. DOI: 10.1073/pnas.0530291100

5 Kida K, Ishikawa T, Yamada A, Shimada K, Narui K, Sugae S, Shimizu D, Tanabe M, Sasaki T, Ichikawa Y and Endo I: Effect of ALDH1 on prognosis and chemoresistance by breast cancer subtype. Breast Cancer Res Treat 156(2): 261-269, 2016. PMID:26975188. DOI: 10.1007/s10549-016-3738-7

6 Yamada A, Suzuki C, Shima H, Kida K, Adachi S, Yamamoto S, Narui K, Tanabe M, Shimizu D, Taniguchi R, Oshi M, Takabe K, Miyagi Y, Ichikawa Y, Ishikawa T and Endo I: Aldehyde dehydrogenase 1-related genes in triple-negative breast cancer investigated using network analysis. Anticancer Res 40(12): 6733- 6742, 2020. PMID: 33288566. DOI: 10.21873/anticanres.14696

7 Wu SY and Chiang CM: The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation. J Biol Chem 282(18): 13141-13145, 2007. PMID: 17329240. DOI: 10.1074/jbc.R700001200

8 Donati B, Lorenzini E and Ciarrocchi A: BRD4 and Cancer: going beyond transcriptional regulation. Mol Cancer 17(1): 164, 2018. PMID: 30466442. DOI: 10.1186/s12943-018-0915-9

9 Filippakopoulos P, Picaud S, Mangos M, Keates T, Lambert JP, Barsyte-Lovejoy D, Felletar I, Volkmer R, Müller S, Pawson T, Gingras AC, Arrowsmith CH and Knapp S: Histone recognition and large-scale structural analysis of the human bromodomain family. Cell 149(1): 214-231, 2012. PMID: 22464331. DOI: 10.1016/j.cell.2012.02.013

10 Taniguchi Y: The Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) family: Functional anatomy of BET paralogous proteins. Int J Mol Sci 17(11): 1849, 2016. PMID: 27827996. DOI: 10.3390/ijms17111849

11 Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, Rahl PB, Shi J, Jacobs HM, Kastritis E, Gilpatrick T, Paranal RM, Qi J, Chesi M, Schinzel AC, McKeown MR, Heffernan TP, Vakoc CR, Bergsagel PL, Ghobrial IM, Richardson PG, Young RA, Hahn WC, Anderson KC, Kung AL, Bradner JE and Mitsiades CS: BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c- Myc. Cell 146(6): 904-917, 2011. PMID: 21889194. DOI: 10.1016/j.cell.2011.08.017

12 Sancisi V, Manzotti G, Gugnoni M, Rossi T, Gandolfi G, Gobbi G, Torricelli F, Catellani F, Faria do Valle I, Remondini D, Castellani G, Ragazzi M, Piana S and Ciarrocchi A: RUNX2 expression in thyroid and breast cancer requires the cooperation of three non-redundant enhancers under the control of BRD4 and c-JUN. Nucleic Acids Res 45(19): 11249-11267, 2017. PMID:28981843. DOI: 10.1093/nar/gkx802

13 Ferri E, Petosa C and McKenna CE: Bromodomains: Structure, function and pharmacology of inhibition. Biochem Pharmacol 106: 1-18, 2016. PMID: 26707800. DOI: 10.1016/j.bcp.2015.12.005

14 Shimamura T, Chen Z, Soucheray M, Carretero J, Kikuchi E, Tchaicha JH, Gao Y, Cheng KA, Cohoon TJ, Qi J, Akbay E, Kimmelman AC, Kung AL, Bradner JE and Wong KK: Efficacy of BET bromodomain inhibition in Kras-mutant non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 19(22): 6183-6192, 2013. PMID:24045185. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3904

15 Shu S, Lin CY, He HH, Witwicki RM, Tabassum DP, Roberts JM, Janiszewska M, Huh SJ, Liang Y, Ryan J, Doherty E, Mohammed H, Guo H, Stover DG, Ekram MB, Brown J, D’Santos C, Krop IE, Dillon D, McKeown M, Ott C, Qi J, Ni M, Rao PK, Duarte M, Wu SY, Chiang CM, Anders L, Young RA, Winer E, Letai A, Barry WT, Carroll JS, Long H, Brown M, Liu XS, Meyer CA, Bradner JE and Polyak K: Response and resistance to BET bromodomain inhibitors in triple-negative breast cancer. Nature 529(7586): 413-417, 2016. PMID:26735014. DOI: 10.1038/nature16508

16 Shi J, Wang Y, Zeng L, Wu Y, Deng J, Zhang Q, Lin Y, Li J, Kang T, Tao M, Rusinova E, Zhang G, Wang C, Zhu H, Yao J, Zeng YX, Evers BM, Zhou MM and Zhou BP: Disrupting the interaction of BRD4 with diacetylated Twist suppresses tumorigenesis in basal-like breast cancer. Cancer Cell 25(2): 210- 225, 2014. PMID: 24525235. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.01.028

17 Yamada A, Ishikawa T, Ota I, Kimura M, Shimizu D, Tanabe M, Chishima T, Sasaki T, Ichikawa Y, Morita S, Yoshiura K, Takabe K and Endo I: High expression of ATP-binding cassette transporter ABCC11 in breast tumors is associated with aggressive subtypes and low disease-free survival. Breast Cancer Res Treat 137(3): 773-782, 2013. PMID: 23288347. DOI: 10.1007/s10549-012-2398-5

18 Allred DC, Harvey JM, Berardo M and Clark GM: Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis. Mod Pathol 11(2): 155-168, 1998. PMID: 9504686.

19 Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, Dowsett M, McShane LM, Allison KH, Allred DC, Bartlett JM, Bilous M, Fitzgibbons P, Hanna W, Jenkins RB, Mangu PB, Paik S, Perez EA, Press MF, Spears PA, Vance GH, Viale G, Hayes DF, American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists: Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol 31(31): 3997-4013, 2013. PMID: 24101045. DOI: 10.1200/JCO.2013.50.9984

20 Gao J, Aksoy BA, Dogrusoz U, Dresdner G, Gross B, Sumer SO, Sun Y, Jacobsen A, Sinha R, Larsson E, Cerami E, Sander C and Schultz N: Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal 6(269): pl1, 2013. PMID: 23550210. DOI: 10.1126/scisignal.2004088

21 Liu J, Lichtenberg T, Hoadley KA, Poisson LM, Lazar AJ, Cherniack AD, Kovatich AJ, Benz CC, Levine DA, Lee AV, Omberg L, Wolf DM, Shriver CD, Thorsson V, Cancer Genome Atlas Research Network and Hu H: An integrated TCGA pan- cancer clinical data resource to drive high-quality survival outcome analytics. Cell 173(2): 400-416.e11, 2018. PMID: 29625055. DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.052

22 Lovén J, Hoke HA, Lin CY, Lau A, Orlando DA, Vakoc CR, Bradner JE, Lee TI and Young RA: Selective inhibition of tumor oncogenes by disruption of super-enhancers. Cell 153(2): 320- 334, 2013. PMID: 23582323. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.036

23 Du Z, Song X, Yan F, Wang J, Zhao Y and Liu S: Genome-wide transcriptional analysis of BRD4-regulated genes and pathways in human glioma U251 cells. Int J Oncol 52(5): 1415-1426, 2018. PMID: 29568956. DOI: 10.3892/ijo.2018.4324

24 Akıncılar SC, Khattar E, Boon PL, Unal B, Fullwood MJ and Tergaonkar V: Long-Range chromatin interactions drive mutant TERT promoter activation. Cancer Discov 6(11): 1276-1291, 2016. PMID: 27650951. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0177

25 Lu L, Chen Z, Lin X, Tian L, Su Q, An P, Li W, Wu Y, Du J, Shan H, Chiang CM and Wang H: Inhibition of BRD4 suppresses the malignancy of breast cancer cells via regulation of Snail. Cell Death Differ 27(1): 255-268, 2020. PMID:31114028. DOI: 10.1038/s41418-019-0353-2

26 Lee M, Tayyari F, Pinnaduwage D, Bayani J, Bartlett JMS, Mulligan AM, Bull SB and Andrulis IL: Tumoral BRD4 expression in lymph node-negative breast cancer: association with T-bet+ tumor-infiltrating lymphocytes and disease-free survival. BMC Cancer 18(1): 750, 2018. PMID: 30029633. DOI: 10.1186/s12885-018-4653-6

27 Zhong L, Yang Z, Lei D, Li L, Song S, Cao D and Liu Y: Bromodomain 4 is a potent prognostic marker associated with immune cell infiltration in breast cancer. Basic Clin Pharmacol Toxicol 128(1): 169-182, 2021. PMID: 32799413. DOI: 10.1111/bcpt.13481

28 Crawford NP, Alsarraj J, Lukes L, Walker RC, Officewala JS, Yang HH, Lee MP, Ozato K and Hunter KW: Bromodomain 4 activation predicts breast cancer survival. Proc Natl Acad Sci USA 105(17): 6380-6385, 2008. PMID: 18427120. DOI: 10.1073/pnas.0710331105

29 Fernandez P, Scaffidi P, Markert E, Lee JH, Rane S and Misteli T: Transformation resistance in a premature aging disorder identifies a tumor-protective function of BRD4. Cell Rep 9(1): 248-260, 2014. PMID: 25284786. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.069

30 Wu SY, Lee CF, Lai HT, Yu CT, Lee JE, Zuo H, Tsai SY, Tsai MJ, Ge K, Wan Y and Chiang CM: Opposing functions of BRD4 isoforms in breast cancer. Mol Cell 78(6): 1114-1132.e10, 2020. PMID: 32446320. DOI: 10.1016/j.molcel.2020.04.034

31 Zhang S and Roeder RG: The long and the short of BRD4: Two tales in breast cancer. Mol Cell 78(6): 993-995, 2020. PMID: 32559427. DOI: 10.1016/j.molcel.2020.05.033

32 Bai L, Zhou B, Yang CY, Ji J, McEachern D, Przybranowski S, Jiang H, Hu J, Xu F, Zhao Y, Liu L, Fernandez-Salas E, Xu J, Dou Y, Wen B, Sun D, Meagher J, Stuckey J, Hayes DF, Li S, Ellis MJ and Wang S: Targeted degradation of BET proteins in triple-negative breast cancer. Cancer Res 77(9): 2476-2487, 2017. PMID: 28209615. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2622

33 Doroshow DB, Eder JP and LoRusso PM: BET inhibitors: a novel epigenetic approach. Ann Oncol 28(8): 1776-1787, 2017. PMID: 28838216. DOI: 10.1093/annonc/mdx157

34 Lewin J, Soria JC, Stathis A, Delord JP, Peters S, Awada A, Aftimos PG, Bekradda M, Rezai K, Zeng Z, Hussain A, Perez S, Siu LL and Massard C: Phase Ib trial with birabresib, a small-molecule inhibitor of bromodomain and extraterminal proteins, in patients with selected advanced solid tumors. J Clin Oncol 36(30): 3007-3014, 2018. PMID: 29733771. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.2292

35 Filippakopoulos P: What is the BET on solid tumors? J Clin Oncol 36(30): 3040-3042, 2018. PMID: 29847297. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.8695

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