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Long-term follow-up of patients with anti-cyclic citrullinated peptide antibody-positive connective tissue disease: a retrospective observational study including information on the HLA-DRB1 allele and citrullination dependency

Iwasaki, Takeshi 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23773

2022.03.23

概要

<背景>
抗環状シトルリン化ペプチド (CCP) 抗体は、関節リウマチの診断バイオマーカーである。しかし、関節リウマチではない膠原病患者の中にも抗 CCP 抗体が陽性となる患者が存在し、そういった患者は経過中に関節リウマチを発症する可能性がある。また、抗 CCP 抗体陽性関節リウマチは HLA-DRB1 上の特定のアミノ酸配列;shared epitope(以下SE) との関連を強くみとめている。また、自己免疫性肝炎や結核患者などの非関節リウマチ疾患で抗 CCP 抗体が陽性の患者の血清は、シトルリンがアルギニンに置換されたペプチドに対しても反応することが報告されている。

<目的>
抗 CCP 抗体陽性の関節リウマチ非合併膠原病患者が関節リウマチを発症したかどうかを調査し、HLA-DRB1 の SE と抗 CCP 抗体のシトルリン依存性が関節リウマチの予測因子であるかどうかを明らかにする。

<方法>
2012 年 12 月時点での京都大学医学部附属病院 免疫・膠原病内科の膠原病データベースから、主診断が関節リウマチではない膠原病患者842 名を抽出した。抗CCP 抗体価は、カルテレビュー、または保存された血清を Enzyme-Linked Immuno SorbentAssay (ELISA) で測定することにより得た。関節リウマチの診断は、米国リウマチ学会の1987 年分類基準に従った。33 名の抗CCP 抗体陽性の関節リウマチ非合併膠原病患者について、抗CCP 抗体が陽性と判明した後関節リウマチを発症したかどうかを調査した。手足の骨のびらんは X 線で評価した。シトルリン依存性はライデン医学センターでin-house ELISA を用いて評価し、HLA-DRB1 アレルはLuminex 法でタイピングした。得られた結果を関節リウマチ合併膠原病患者と関節リウマチ非合併膠原病患者で比較した。

<結果>
842 人のうち、抗 CCP 抗体測定時点で関節リウマチを合併していた 62 人を除いた 780 人の膠原病患者のうち、33 名 (4.2%) が抗 CCP 抗体陽性であった。各膠原病における抗CCP 抗体陽性率は、概ね既報と一致していた。33 名のうち2 名(6.1%)が、平均8.9 年の追跡期間中に関節リウマチを発症した。33 人中27 人の患者でX 線検査を行い、1 人(3.7%)のみに骨びらんを認めた。またHLA-DRB1 のSE の頻度と、抗CCP抗体価は、いずれも抗 CCP 陽性関節リウマチ合併膠原病群の方が、抗 CCP 陽性関節リウマチ非合併膠原病群よりも有意に高かった (それぞれp = 0.014, 0.045) 。抗CCP 抗体の骨びらん有無に対する陽性的中率は、全身性強皮症、混合性結合組織病において高かった (それぞれ 87%, 63%) のに対し、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎/皮膚筋炎においては低かった(それぞれ26%, 0%, 0%)。シトルリン依存性については関節リウマチ合併群と非合併群で、またSE 保有群と非保有群で比較したが、いずれも両群間に有意な差は認めなかった (それぞれp = 0.15, 0.11) 。

<結論>
抗 CCP 抗体陽性関節リウマチ非合併膠原病患者が、経過中に関節リウマチを発症することはほとんどないことが明らかとなった。HLA-DRB1 SE、抗CCP 抗体価は、抗CCP 陽性膠原病患者における関節リウマチ合併の鑑別を容易にする可能性がある。

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