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Food factor and nutrients induce α-defensin secretion from Paneth cells and influence intestinal environment

髙桑, 暁子 北海道大学

2021.03.25

概要

【背景】
　腸管は摂取した食事の消化吸収を行う器官であると同時に、食事とともに摂取した病原菌の排除、食事由来の抗原や腸内細菌に応答する免疫器官でもある。さらに、摂取した栄養素をシグナルとして認識する情報伝達機能を有することが知られている。小腸上皮細胞の一系統であるPaneth細胞は、細菌感染刺激等に反応して自然免疫の作用因子である抗菌ペプチドαディフェンシン(-defensin)を分泌し、その殺菌活性によって腸管の自然免疫に貢献している。Paneth細胞が分泌するαディフェンシンは病原菌を強く殺菌する一方で共生菌にはほとんど殺菌活性を示さず、選択的な殺菌活性をもつことが知られており、腸内細菌叢の制御に深く関与している。さらに、Paneth細胞の分泌機能異常が炎症性腸疾患や肥満症、糖尿病などの生活習慣病を含む多くの疾病の発症や進行に関与することが報告されている。一方、腸内細菌叢の組成や腸内細菌が産生する代謝物が宿主の腸管免疫に影響を与えることが明らかになり、正常な腸内細菌叢を維持することは腸内環境の恒常性維持につながることも報告されている。腸内細菌叢に影響を及ぼす因子として、老化、薬物、ストレスなどに加えて、食事をはじめとする生活習慣が知られている。中でも食事は腸内細菌の栄養源となり腸内細菌叢の構成に直接影響を与える重要な因子であり、さらに、腸内細菌代謝物が宿主免疫系に影響を与えることも知られている。以上のように、腸内環境は食事、腸内細菌、さらに宿主免疫系の相互作用やバランスによって恒常性が維持されると考えられている。しかし、これまで食品成分や栄養素がPaneth細胞の自然免疫機能に与える作用については全く不明であった。本研究は、Paneth細胞が腸内細菌だけではなく、宿主が摂取した食品成分や栄養素、特に短鎖脂肪酸とアミノ酸を認識して、αディフェンシン分泌に至ると仮説を立て、その応答およびメカニズムを明らかにすることによって、食品成分や栄養素による腸管の自然免疫を介した腸内環境の制御という新しい概念を示すことを目的とする。

【方法】
　マウス回腸からEDTA法により小腸陰窩を単離し、陰窩数10,000となるように調整した単離小腸陰窩画分に100µMの短鎖脂肪酸3種類（酢酸、プロピオン酸、酪酸）と1µMのアミノ酸20種類およびコントロールとしてPBSをそれぞれ37℃、30分暴露した。上清を回収し、Sandwich ELISAによるcryptdin-1(Crp1)定量およびSalmonella typhimurium PhoP-(S. typhimurium)に対する殺菌アッセイを行ってαディフェンシン分泌誘導活性とその機能を評価した。次に、Paneth細胞の分泌機構を解析するため、単離Paneth細胞を用いて短鎖脂肪酸の受容体としてGタンパク質共役受容体(GPCR)およびアミノ酸トランスポーターとしてSolute carrier(SLC)ファミリーについて、定量リアルタイムPCR(qPCR)による遺伝子発現解析を行った。また、qPCRで発現の確認された分子についてはWestern blotによる検出、および回腸組織を用いた免疫蛍光染色で局在解析を行った。さらに、小腸上皮細胞の3次元培養系であるenteroidを用いてmicroinjection法でenteroid内腔に候補刺激を導入し、Paneth細胞の顆粒分泌応答を共焦点レーザー顕微鏡によるtimelapse観察を行って、刺激導入後30分間のPaneth細胞から分泌した顆粒数を計測し評価した。また、Paneth細胞が短鎖脂肪酸の受容体およびアミノ酸トランスポーターを介して顆粒分泌誘導刺激を認識するのかを阻害実験を行って評価した。顆粒分泌誘導物質をmicroinjectionする30分前に、受容体またはトランスポーターのantagonistであるβ-hydroxybutyrate(BHB)または2-amino-2-norbornane-carboxylic acid(BCH)をそれぞれenteroidの培地に加えた後、顆粒分泌誘導物質と各antagonistを同時にenteroid内腔へ導入し、Paneth細胞の分泌阻害活性を評価した。

【結果】
1. 酪酸とロイシンはPaneth細胞からのαディフェンシン分泌を誘導する
　まず、短鎖脂肪酸がPaneth細胞からのαディフェンシン分泌を誘導するか検討したところ、酪酸はPBSコントロールと比較して有意にCrp1分泌を誘導した。これに対して、酢酸とプロピオン酸はCrp1分泌を誘導しなかった。次に、20種類のアミノ酸についてそれぞれ検討したところ、ロイシンのみが有意にCrp1分泌を誘導した。また、酪酸とロイシンによって誘導された分泌物をそれぞれ回収し、病原菌に対する殺菌活性を検討したところ、酪酸とロイシンによって誘導されたPaneth細胞分泌物はS. typhimuriumに対して強い殺菌活性を示した。さらに、enteroidを用いたmicroinjection法で、酪酸およびロイシン刺激によるPaneth細胞の顆粒分泌応答を可視化・定量化したところ、酪酸、ロイシンともにPaneth細胞の顆粒分泌を誘導することが確認された。以上の結果より、短鎖脂肪酸とアミノ酸のうち、酪酸とロイシンがPaneth細胞のαディフェンシン分泌を誘導することが明らかになった。

2. Paneth細胞はGPCRやアミノ酸トランスポーターを介して酪酸やロイシンを認識し、αディフェンシンを分泌する
　Paneth細胞からのαディフェンシン分泌は、短鎖脂肪酸とアミノ酸の中でも酪酸とロイシンという限られた成分によって誘導された。そこで次に、Paneth細胞が酪酸やロイシンを認識する受容体およびトランスポーターを発現するかどうか、高純度Paneth細胞を用いたqPCRで受容体やトランスポーターの遺伝子発現を解析した。Paneth細胞は酪酸を含む短鎖脂肪酸受容体であるGpr41、Gpr43とGpr109aとロイシンを含む中性アミノ酸のトランスポーターであるSlc7a8遺伝子を発現していた。また、qPCRで発現が認められたGpr41、Gpr43とSlc7a8についてWestern blotを行ったところ、これら全てのタンパク質発現を確認した。さらに、免疫蛍光染色によって、マウス回腸においてGpr41、Gpr43とSlc7a8がPaneth細胞に局在することを明らかにした。最後に、enteroidとmicroinjection法を用いて、酪酸とロイシンによるPaneth細胞からのαディフェンシン分泌がGpr41およびSlc7a8をそれぞれ介しているのかを、antagonistを用いた阻害実験を行って評価した。Gpr41のantagonistであるBHBは酪酸によるPaneth細胞顆粒分泌を有意に抑制し、Slc7a8のantagonistであるBCHはロイシンによるPaneth細胞顆粒分泌を抑制したことから、酪酸とロイシンによりPaneth細胞が分泌に至る認識メカニズムが明らかになった。

【結論】
　本研究は、Paneth細胞がGpr41およびSlc7a8を介して酪酸とロイシンをそれぞれ認識し、αディフェンシン分泌を誘導することを明らかにした。この結果は、Paneth細胞が腸内細菌だけでなく食品成分や栄養素を直接認識し、αディフェンシンを分泌することによって腸内環境の恒常性維持に貢献している可能性を示している。本研究により、腸内環境における食品成分や栄養素の全く新しい役割が示唆された。

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