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Detailed analysis of Japanese patients with adenosine deaminase 2 deficiency reveals characteristic elevation of type II interferon signature and STAT1 hyperactivation

Nihira, Hiroshi 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23796

2022.03.23

概要

【背景】
ADA2 欠損症は、ADA2 遺伝子変異によって生じる自己炎症性疾患で、世界では 2014 年の初報告以降 300 例程が報告されている。結節性多発動脈炎類似の中～小型動脈炎によって、幼少期から繰り返す発熱，脳梗塞・脳出血、発疹といった症状が出現し、重篤な後遺症を遺す事がある。一方で分類不能型免疫不全や造血不全といった血液学的症状のみを認める症例も存在し、臨床型が多彩である。
本研究では本邦の ADA2 欠損症の遺伝型・臨床型をまとめると同時に、患者検体を使用して mRNA・タンパク発現を網羅的に解析する事でより包括的に病態を捉える事を目指した。近年、I 型インターフェロン（IFN）である IFN-α/βと ADA2 欠損症の関連が示唆されているが、I 型 IFN 過剰を主病態とするいわゆる I 型インターフェロノパチーと ADA2 欠損症は臨床経過が大きく異なるため何らかの違いが存在するのではと考えた。そこで、代表的な I 型インターフェロノパチーである Aicardi-Gutier 症候群（AGS）や中條・西村症候群（別名 Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy andElevated temperature syndrome：CANDLE）や、その他の自己炎症性疾患とも比較を行った。

【方法】
京都大学小児科で加療している 4 名の ADA2 欠損症患者を対象とし、抗 TNFα療法開始前急性期と開始後数ヶ月経過後寛解期の末梢血単核球を採取後、mRNA・タンパクの網羅的発現解析等を実施した。健常人や、AGS，CANDLEを含む他の自己炎症性疾患患者と比較解析を行い、患者末梢血を用いた機能解析も実施した。また国内患者で認めた変異の機能解析も実施した。

【結果】
本邦では 2016 年から 2019 年の間に 8 名の ADA2 欠損症患者が診断され、うち 4 名を診療している京都大学小児科が中心となり疾患情報を集積している。8 名中 5 名において血管炎由来と考えられる小児期発症の脳梗塞又は脳出血を認めた。また、8 名中 7 名で網状皮斑を、2 名で赤芽球癆を認めた。8 名全例で抗 TNF-α製剤を使用しており、炎症の良好なコントロールを得ている。本コホートで認められた変異の機能解析の結果、3 つの新規変異と 1 つの機能解析未実施の既知変異の疾患原性が明らかとなった。うち新規変異の 1 つは、従来までの HEK293 細胞への強制発現では機能低下が明らかでなく、ヒト単球系細胞株である U937 細胞への導入で初めて示すことができた。
末梢血単核球を用いた mRNA・タンパクの網羅的発現解析の結果、STAT1を含む変動遺伝子データセットが ADA2 欠損症で発現亢進している事が明らかとなった。それらのパスウェイ解析の結果、ADA2 欠損症の急性期・寛解期のいずれにおいても、IFN 経路、特に II 型 IFN である IFN-γ経路の持続的な活性化が示唆された。これは、1 型インターフェロノパチーである AGS やCANDLE などと比較しても、ADA2 欠損症に特徴的な所見と考えられた。ネットワーク解析ではそれら変動遺伝子の制御に STAT1 が中心的な役割を果たす事が示唆され、ADA2 欠損症患者単球を IFN-γで刺激する事で STAT1 の過剰な活性化を呈する事から、先の所見を支持した。

【結語】
本研究では、同一患者の急性期及び寛解期の検体を確保し、健常人や他の自己炎症性疾患と比較する事により、従来の部分的な発現解析では明らかにできなかった、ADA2 欠損症におけるⅡ型 IFN 経路及び STAT1 の特異的な発現亢進を世界で初めて示した。

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参考文献

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