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Activation of the β-adrenergic receptor exacerbates lipopolysaccharide-induced wasting of skeletal muscle cells by increasing interleukin-6 production

Matsukawa, Shino 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23468

2021.09.24

概要

骨格筋には主にβアドレナリン受容体（βAR）が発現しており、エピネフリン（Epi）などのカテコラミンは骨格筋量に影響を与えることが報告されている。カテコラミンは敗血症患者などにおいて頻用されるが、全身性炎症下でカテコラミンが骨格筋量に与える影響は明らかでない。本研究では、マウス筋芽細胞であるC2C12 細胞を用いて、敗血症の病原因子であるリポ多糖（LPS）により惹起される筋萎縮に対するEpi の作用を検討した。

イムノブロット法と免疫染色法により、LPS はミオシン蛋白発現量と筋管径を減少させ ること、Epi 単独投与では有意な変化は生じないが、Epi は LPS の作用を増強することが示され、Epi はLPS 存在下で筋萎縮を増悪させることが明らかになった。

次に、Epi が LPS による筋萎縮を増悪させる機序について検討した。LPS による筋萎縮には骨格筋蛋白分解経路であるユビキチン・プロテアソーム系経路（UPP）活性化が関与することが知られている。UPP に属する遺伝子Atrogin-1 の発現をqRT-PCR で解析すると、 LPS はAtrogin-1 発現を誘導し、Epi はLPS による Atrogin-1 発現誘導を増強することが明らかになり、Epi はUPP 活性化による蛋白分解を介してLPS による筋萎縮を増悪させることが示唆された。STAT3 経路活性化は筋萎縮に深く関わり、STAT3 はC/EBPδ発現を誘導して Atrogin-1 発現を増加させることが報告されている。そこで、STAT3 リン酸化及び C/EBPδ発現をイムノブロット法で解析すると、Epi 及びLPS はSTAT3 をリン酸化すること、 LPS はC/EBPδ発現を誘導すること、Epi はLPS によるC/EBPδ発現誘導をさらに増加させることが明らかになった。この結果は、Epi はSTAT3-C/EBPδ経路を介して UPP を活性化することを示唆している。Interleukin-6（IL-6）は様々なストレスに反応して骨格筋細胞から分泌されてSTAT3 経路を活性化させることが知られているので、Epi のSTAT3 活性化作用と LPS による筋萎縮を増強する作用に骨格筋細胞由来 IL-6 が関与する可能性について検討した。Epi はLPS 投与下でIL-6 分泌を増加させ、IL-6 受容体阻害薬LMT-28 は、 LPS 存在下におけるEpi によるSTAT3 リン酸化、C/EBPδ及びAtrogin-1 発現増加を抑制し、 Epi がLPS による筋萎縮を増強する作用には骨格筋細胞から分泌されるIL-6 が関与すると考えられた。LPS による筋萎縮にはNF-κB 活性が関わることが報告されているが、ELISA法による解析ではLPS はNF-κB 活性を増加させる一方、Epi はNF-κB 活性に影響しなかった。また、NF-κB 活性化阻害薬 Bay 11-7082 は、Epi および LPS による C/EBPδ及び Atrogin-1 発現誘導を完全に抑制した。この結果は、LPS による筋萎縮はNF-κB 活性化を介すること、Epi の筋萎縮増強効果にはNF-κB 活性化の存在が必要であることを示唆している。

LPS 存在下における Epi による IL-6 産生、Atrogin-1 誘導、ミオシン蛋白発現抑制はβ AR 拮抗薬carvedilol により抑制された。

以上の結果は、Epi は骨格筋細胞βAR を介してIL-6 分泌とSTAT3 経路活性化を惹起し、 LPS によるNF-κB−C/EBPδ-Atrogin-1 経路活性化を介する筋萎縮を増強させることを示 唆している。

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