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EYS is a major gene involved in retinitis pigmentosa in Japan: Genetic landscapes revealed by stepwise genetic screening.

Numa, Shogo 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23098

2021.03.23

概要

網膜色素変性(Retinitis pigmentosa (RP))は世界のあらゆる国と地域において最も多く見られる遺伝性網膜疾患であり、先進国においては重度視機能障害や失明の主要な原因である。RP は臨床的にも遺伝的にも患者間での差異が大きな疾患であり、およそ100 もの原因遺伝子がこれまでに同定され、毎年新たな原因遺伝子や原因変異が同定されている。

これまでは有効な治療法が無かった疾患であるが、昨今の研究により世界の様々な地域や人種における RP の原因遺伝子の多様性とその組み合わせが明らかになってきたことが遺伝子治療開発を進める上での礎となり、現在、実際にいくつかの遺伝子治療の臨床試験が進められている。こうした背景を踏まえると、各地域や人種におけるRP の原因遺伝子や原因変異をさらに特定すること(＝遺伝子診断をつけること)は、今後よりいっそう重要になってくると言える。

次世代シークエンサー(Next-generation sequencing (NGS)）は患者の血液サンプルから短時間で正確に変異を検出することを可能にし、遺伝子診断に大きく貢献している。しかし一方で、NGS の導入によって無数に検出されたバリアントそれぞれの病原性判定の困難という新たな問題も生じている。昨今では「米国遺伝医学とゲノム会議(American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG))」が作成した病原性判定に関するガイドライン(ACMG guideline)がこの問題を解決する基準として用いられるようになってきた。しかし、本邦における RP 患者の遺伝子診断率は、2014 年の大石らの報告では 36.6%、2018 年の小柳らの報告では29.6%であるが、これらの既報においては先のACMG guideline が用いられていない。

こうした背景と、既報において日本人 RP 患者では EYS が主たる原因遺伝子であることを踏まえて、本論文では日本人 RP 患者 220 名を対象として、ACMG guideline を適用し、EYS に特に重点を置いた多段階的な遺伝子スクリーニング(１段階目：日本人 RP患者における創始者変異である EYS 遺伝子内の２変異のみを Sanger 法で検索→２段階目：(１段階目で未診断患者のみを対象として)EYS 遺伝子内の全エクソンをtarget NGSにて検索→３段階目：(２段階目で未診断患者のみを対象として)全ゲノム解析にて検索→ ４段階目：追加検索として、最近日本人RP 患者において高頻度に検出されることが判明したRP1 第4 exon へのAlu 配列挿入をSanger 法で検索 という多段階手順)をおこなった。

解析対象となった220 名のRP 患者のうち、1,2,3,4 段階目でそれぞれ8,41,44,5 名、合わせて98 名(44.5%)の患者で原因変異を確定することができた。原因遺伝子で最多のものは EYS であり50 名(遺伝子診断がついた患者の51.0%)を占め、次いでUSH2A (7 名), RPGR (7 名), RP1 (7 名), PDE6A (6 名), CNGA1 (5 名)の順であった。また、遺伝子診断が未確定であった122 名中、22 名の患者がACMG guideline にて「意義不明の変異(Variant of Uncertain Significance (VUS))」と判定されるバリアントを含めると、遺伝子診断がつくことが分かった。これらの症例の中には、その表現型が当該遺伝子の既報の表現型と類似した症例も確認され、VUS と判定される変異の中に真の原因変異が存在している可能性が示唆された。

本研究により、日本人網膜色素変性患者の遺伝子診断において、EYS を優先して検索を行う多段階的遺伝子スクリーニング、及び ACMG guideline を用いた病原性判定が有効に機能することが確認された。

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