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Genetic and clinical landscape of breast cancers with germline BRCA1/2 variants

Inagaki(Kawata), Yukiko 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23083

2021.03.23

概要

1．背景
乳癌は女性で最も罹患率の高い癌で、そのうち一部は生殖細胞変異が原因となって発症する遺伝性乳癌であることがわかっている。この遺伝性乳癌は欧米では全乳癌の約 10%と報告があり、中国では約 9%と報告されている。本邦では 5.7%との報告があるが、日本人を対象とした研究は少なく、また生殖細胞系列に遺伝子異常を持つ症例に発症した腫瘍がどのような遺伝学的、臨床的特徴を持っているかについては十分に明らかになっていない。

２．研究手法・結果
京都大学医学部附属病院乳腺外科と17 の関連施設から成るバイオバンクに登録された乳癌症例のうち適格基準を満たした1,995 症例のDNA を用いて、遺伝性乳癌の原因となり得ることが明らかになっている11 遺伝子についてのターゲットシークエンスを行った。
1,995 症例のうち 101 例（5.1%）の症例で生殖細胞系列に病的遺伝子変異が検出され、これは日本人女性を対象とした既報と同等の結果であった。病的遺伝子変異が同定された遺伝子としてはBRCA1/2 が77 例（3.9%、BRCA2 62 例、BRCA1 15 例）と最も多かった。病的遺伝子変異のある症例では有意に発症年齢が若く、BRCA1 に遺伝子異常がある症例で有意にトリプルネガティブ乳癌が多かった。また、生殖細胞系列に病的遺伝子変異がある症例の約半分は乳癌・卵巣癌の家族歴を有していなかった。

続いて BRCA1/2 変異を持った 30 症例と、対照として、生殖細胞系列に遺伝子変異を持たない30 症例で発症した乳癌についてターゲットシークエンスを行い、体細胞変異、染色体コピー数異常について解析を行った。BRCA1/2 遺伝子は癌抑制遺伝子であり、生殖細胞における変異に加えて、癌細胞ではそれぞれの遺伝子の正常なコピーにも異常が起こって癌を発症していると考えられるが、BRCA1/2 変異のある30 例の内、20 例（67%）では染色体コピー数異常により2 つのBRCA1/2 遺伝子に異常（両アレルの不活化）が認められたが、残りの 10 例（33%）では正常の BRCA1/2 遺伝子が残っていた（片アレルのみの不活化）。

BRCA1/2 遺伝子の両アレルの不活化があるか、片アレルのみの不活化があるかによってどのような遺伝学的・臨床的特徴があるかを解析するためにThe Cancer Genome Atlasの生殖細胞系列に BRCA1/2 変異を有する34 症例を併せて解析を行ったところ、両アレルの不活化がみられる症例ではヘテロ接合性消失（LOH）というタイプのコピー数異常がより広範囲に認められ、また高頻度にTP53変異（BRCA1 変異例）、RB1遺伝子（BRCA2変異例）の変異が認められた。TP53 遺伝子、RB1 遺伝子はそれぞれ BRCA1、BRCA2と同じ17 番、13 番染色体上に位置しており、染色体異常によりこれらの遺伝子が同時に欠失することで腫瘍化に関わっていると考えられた。また、臨床的特徴を比較すると、両アレルが不活化されている症例では有意に発症年齢が若く、進行癌やトリプルネガティブ乳癌が多い傾向があった。

３．考察
生殖細胞系列にBRCA1/2の病的遺伝子変異がある症例でも両アレルの不活化があるかないかによって遺伝学的・臨床学的特徴が異なることが示された。
また、PARP（poly ADP-ribose polymerase）阻害薬やプラチナ製剤がBRCA1/2 の変異を有する乳癌症例の一部に有効であることが報告されているが、今後、両アレルあるいは片アレルの不活化とこれらの薬剤による治療効果との関連などの解明が必要であると考え
られる。

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