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Coronary artery disease is more severe in patients with non-alcoholic steatohepatitis than fatty liver

新倉 利啓 横浜市立大学

2021.03.25

概要

【背景と目的】
非アルコール性脂肪肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD）は，一般にメタボリックシンドロームの肝臓での表現型であると考えられており，アルコール多飲がないにもかかわらず肝細胞の 5％以上に脂肪が蓄積することを特徴としている．NAFLD は，非進行性の非アルコール性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver: NAFL）から進行性の非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis: NASH）および肝硬変までを含む疾患概念である．

NAFLD は，糖尿病（diabetes mellitus: DM）や高血圧（hypertension: HT），脂質異常症（dyslipidemia: DLP）などと関連することで，心血管疾患（cardiovascular disease: CVD）や脳血管障害などのアテローム性動脈硬化症の罹患率およびそれによる死亡率が高いことも 報告されている（Brea et al. , 2005; Targher et al. , 2007）．

冠動脈 CT 検査（coronary CT angiography: CCTA）は，狭窄，プラークの特徴，カルシウムスコア（Agatston カルシウムスコア）（Park et al. , 2015）などの，冠動脈硬化を評価するための有用な手法として最近確立された．実際，CCTA によるこれらの所見と，冠動脈疾患（coronary artery disease: CAD）発症の関連は既に報告されている（Budoff et al. , 2006; Greenland et al, 2007）．

CCTA を用いた既報では，NAFLD は従来の心血管危険因子とは独立して，冠動脈カルシウムスコアおよびハイリスクプラークの進行に関連していた（Sinn et al. , 2017）．したがって， NAFLD では冠動脈病変が多く，心血管イベントを生じやすいと考えられる．しかしながら，これまでに NAFLD を NAFL と NASH に分けて冠動脈病変を評価した検討はない．実際，我々の以前の研究により，NAFL と NASH では脂質プロファイルに差を認めたという報告（Fujita et al. , 2009; Imajo et al. , 2014）や，血清低密度 LDL（small dense LDL: sdLDL）濃度の指標となる低密度リポタンパク質移行指数（low-density lipoprotein - migration index: LDL-MI）が，NAFL 患者よりも NASH 患者で高いということも示しており（Imajo et al. , 2014），アテローム性動脈硬化症のリスクが NAFL の患者よりも NASH の患者の方が高い可能性があることを示唆している．したがって，NASH 患者は NAFL 患者よりも CCTA により評価される CAD のリスクが高いと仮定した．

この研究は，NAFL または NASH 患者で CCTA を使用して，冠動脈狭窄（coronary artery stenosis: CAS），冠動脈石灰化スコア（coronary artery calcium score: CACS），および非石灰化プラーク（ハイリスクプラーク）を評価することを目的としている．

【方法】
2014 年 3 月から 2018 年 9 月の間に横浜市立大学附属病院で肝生検を受けた NAFLD 患者で，経過観察中に胸痛や心電図異常の指摘がされた 114 人を対象とした前向き研究である．アルコール摂取歴のある症例（エタノール換算；男性 30g/日以上，女性 20g/日以上），別の病因となる肝疾患が既往にある症例，狭心症または心筋梗塞の既往がある症例は，対象に含まれていない．114 例のうち，CCTA 検査前に経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention: PCI）を受けた症例，CCTA もしくは血液検査のデータが不十分な症例 6 例，同意が得られなかったもしくは撤回した症例 2 例を除外し，最終的に 101 人が対象となった．CCTA と肝生検の期間は 6 ヶ月未満であった．

組織学的評価は，NAFLD 活動スコア（NAFLD activity score: NAS）を用いて行われた（Kleiner et al.2005）．脂肪化，炎症，および肝細胞の風船様変化を有する患者は，FLIP アルゴリズム（The fatty liver inhibition of progression: FLIP algorithm）の結果に基づいて，NASH と診断された．線維化の重症度は，fibrosis stage 分類に基づいてスコアリングされた（Bedossa and FLIP Pathology Consortium, 2014）．

CCTA 解析では，アメリカ心臓協会（American Heart Association: AHA）のガイドラインに基づいて，16 セグメントの冠動脈ツリーモデルが使用された．Agatston スコアを用いて，冠動脈壁の石灰化を測定した（Agatston et al. , 1990）．CAS の重症度に対して最近提案された Society of Cardiovascular Computed Tomography の等級付けスケールを使用して，管腔狭窄の程度を評価した（Kumamaru, 2014）．脆弱/不安定プラークである非石灰化プラーク（ハイリスクプラーク）は，低 CT 値プラーク，ポジティブリモデリング，点状石灰化，ナプキンリングサインと定義した（Hecht et al. , 2015）．

【結果】
対象は，NAFLD 患者 101 人（NAFL 患者 41 人，NASH 患者 60 人）であった．NAFL 群の平均年齢（52.7±13.9 歳）は，NASH 群の平均年齢（59.6±11.2 歳）よりも有意に低かった（p = 0.009）．さらに，NASH 群（男性/女性 : 26/34）の女性は，NAFL 群（24/17）よりも有意に多かった（p = 0.0471）．NAFL と NASH のグループ間で他のパラメーターの違いは認めなかった．

冠動脈病変と組織学所見との関連では，CAS，CACS および非石灰化プラークの重症度は，肝細胞風船様変化グレードと肝線維化ステージと正の相関を認めた．しかし，肝脂肪化および小葉内炎症とは相関関係を認めなかった．

CAS に関しては，単変量解析により，年齢，喫煙スコア，DM，HT，DLP，NASH の有病率と線維化ステージが危険因子であり（すべて p < 0.05），多変量解析にて，年齢，喫煙スコア，脂質異常症（dyslipidemia: DLP），NASH の有病率と線維化ステージが CAS の独立危険因子であった（すべて p < 0.05）．

CACS に関しては，単変量解析により，年齢，DM，HT，DLP，NASH の有病率と線維化ステージが危険因子であり（すべて p < 0.05），多変量解析にて，年齢，DM と DLP の有病率が CACS の独立危険因子であった（それぞれ p < 0.05）．NASH は CACS と関連する傾向があったが，有意差は認めなかった（p = 0.0987）．

非石灰化プラークに関しては，単変量解析により，年齢，喫煙スコア，DM，HT，DLP，NASH の有病率と線維化ステージが危険因子であり（すべて p < 0.05），多変量解析にて，DLP と NASH の有病率が非石灰化プラークの独立危険因子であった（すべて p < 0.05）．

【考察】
本検討では，心血管イベントの予測因子である CAS と非石灰化プラークが，肝生検によって診断された NAFL 患者よりも NASH 患者でより認められる事が示された．また，NASH はCACS と関連する傾向を認めたが，NAFL では認められなかった．つまり，冠動脈病変は，NAFL 患者よりも NASH 患者のリスクが高いことを示唆している．したがって，NASH の患者は肝病態のみならず，冠動脈疾患にも注意が必要と考えられた.

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参考文献

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