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Prognostic stratification for IDH-wild-type lower-grade astrocytoma by Sanger sequencing and copy-number alteration analysis with MLPA

Makino, Yasuhide 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23780

2022.03.23

概要

【背景】
IDH 変異、1p/19q 共欠失、ヒストン H3 変異など神経膠腫の特徴となる遺伝子変異と予後の関連が明らかになってきた。しかし、これらを有しない神経膠腫、特に低悪性度星細胞腫の特徴は依然として明らかではない。cIMPACT-NOW update 3 では、IDH 野生型低悪性度星細胞腫のうち、chromosome 7 gain とchromosome 10 loss の両者、EGFR amplification、TERT プロモーター変異の3 項目に1 つ以上合致するものは予後不良として悪性度因子に採用することを推奨した。これらのEGFR、chromosome 7と 10 の両腕のコピー数解析をする方法として、SNP アレイ、DNA メチル化アレイ、染色体マイクロアレイ、次世代シークエンサーなどによる全ゲノム解析などがあるが、手法、コストの面から日常的に使用できるものではない。Multiplex ligation-dependentprobe amplification(MLPA)は、標的のコピー数変異を比較的低コストで検出できる手法である。本研究では、サンガーシークエンスと MLPA を組み合わせて悪性度因子を検出することで、予後不良の星細胞腫を同定できるかを検証し、さらにその他の予後因子を検索した。

【方法】
42 症例を対象に、摘出手術標本からDNA を抽出し、サンガーシークエンスとMLPA、メチル化特異的qPCR を行った。サンガーシークエンスはIDH1/2、TERT プロモーターとH3F3A、HIST1H3Bを対象として行った。MLPAはSALSAMLPA KIT probemixP105 を使用し、EGFR、PTEN、PDGFRA などを標的としたコピー数解析を行った。メチル化特異的qPCR ではMGMT プロモーターのメチル化を検索した。初回手術以降の臨床経過が追跡可能である 40 症例を対象に生存解析を実施した。P105 で検出したchromosome 7 とchromosome 10 のコピー数変異を検証するために、全症例に対してSALSA MLPA KIT probemix P309 とP370 を用いてMLPA 解析を行い、さらに9 症例に対して染色体マイクロアレイ解析を行った。

【結果】
21 症例が cIMPACT-NOW update3 における悪性度因子を有し、予後不良群に分類された。これらは全例がTERT プロモーター変異、もしくはEGFR amplification を有しており、サンガーシークエンスとMLPA によって特定することが可能であった。P105で検出した chromosome 7とchromosome 10のコピー数変異検証では、P105でEGFRgain とPTEN loss の両者を示す症例のすべてが、chromosome 7 gain と chromosome10 loss を示しており、この対象群においてMLPA でのEGFR gain とPTEN loss の検出が、chromosome 7 とchromosome 10 のコピー数異常の検出に高い信頼性を持つことを明らかにした。予後解析では、悪性度因子を有する予後不良群がその他の群に比較して予後不良であることを同定した。COX 比例ハザード解析では、PTEN loss とPDGFRAamplification が独立した予後不良因子であることを明らかにした。

【結語】
サンガーシークエンスとMLPA を用いたコピー数変異解析は、IDH 野生型低悪性度星細胞腫の生存予後の層別化が可能であった。さらに、PTEN loss と PDGFRAamplification が新たな独立した予後因子であることを示唆した。

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