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大学・研究所にある論文を検索できる 「Histone Deacetylase 2 Knockdown Ameliorates Morphological Abnormalities of Dendritic Branches and Spines to Improve Synaptic Plasticity in an APP/PS1 Transgenic Mouse Model」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

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Histone Deacetylase 2 Knockdown Ameliorates Morphological Abnormalities of Dendritic Branches and Spines to Improve Synaptic Plasticity in an APP/PS1 Transgenic Mouse Model

Nakatsuka, Daiki 京都大学 DOI:10.14989/doctor.r13503

2022.09.26

概要

現行のアルツハイマー病(AD)治療薬はすべて対症療法であることから、神経保護作用や神経新生作用などを持つ疾患修飾薬が求められている。先行研究より、histone deacetylase2(HDAC2)の発現抑制によって認知機能が改善することが知られており、野生型マウスにおいてはHDAC2発現抑制が神経細胞の形態変化を引き起こすことが明らかになっている。一方で、AD病態のひとつであるアミロイド沈着は神経障害を引き起こすことが知られているが、アミロイド沈着条件下におけるHDAC2選択的抑制による神経形態異常に対する改善作用は明らかになっていない。

そこで、本研究ではアミロイド沈着を引き起こすAPP/PS1マウスを用い、アミロイド沈着条件下におけるHDAC2選択的抑制による神経形態、神経可塑性および記憶に対する改善作用を検証した。

まず初めに、APP/PS1マウスの神経形態異常を確認するために、ゴルジ染色を用いてアミロイドβ(Aβ)の蓄積が認められるAPP/PS1マウスの海馬CA1領域の錐体細胞基底樹状突起の形態を観察した。その結果、先行研究同様にAPP/PS1マウスのCA1樹状突起の分岐が減り、長さも短くなっていることを確認した。さらに、樹状突起を分岐順に分けて解析したところ、樹状突起の障害が特に末端で生じることが明らかとなった。APP/PS1マウスの末端樹状突起においては、成熟型マッシュルーム型スパインの減少も認められた。

次に、Aβ存在下におけるHDAC2抑制による神経形態異常の改善作用を検証するために、APP/PS1マウスの海馬CA1のHDAC2をRNA interferenceを搭載したアデノ随伴ウイルス(AAV-RNAi)を用いて抑制し、神経形態を観察した。その結果、HDAC2選択的抑制によって基底樹状突起の特に末端において分岐数および総長が増加することが明らかとなった。末端特異的に改善作用が認められた要因としては、樹状突起の不必要な伸長を制御する恒常性機能が働いたことにより、障害を受けやすい末端部分で改善作用が生じやすかったことを考察している。CA1基底樹状突起は、記憶の想起に関与するCA3-CA1回路のシグナルを増強するCA2ニューロンや、記憶の符号化や想起に関与するシータ波の調整に関わる海馬CA1抑制性介在ニューロンからの投射を受けることが知られている。加えて、記憶学習や認知機能低下予防に伴って実際にCA1基底樹状突起が増加することが知られていることから、本研究によってCA1基底樹状突起が記憶学習のための海馬神経回路において重要な役割を担っているという仮説が後押しされた。成熟型マッシュルーム型スパインについてもHDAC2抑制による増加が認められた。HDAC2抑制は、神経変性モデルでプレシナプスに関連する分子を増加させることから、複数の神経障害性状態においてシナプス異常を改善することが示唆された。さらに、HDAC2抑制による神経可塑性および記憶の改善作用を評価するために、long term potentiation(LTP)の評価と恐怖条件づけ試験を実施した。その結果、先行研究同様に、HADC2抑制によるLTPの改善および記憶の改善作用が確認された。

LTPの改善作用は特にLTP誘発90分後以降で顕著であり、LTP後半の増強は遺伝子翻訳やタンパク発現が必要とされていることから、HDAC2抑制による転写活性化が寄与していることが示唆された。一方で、海馬CA1のAβ量はHDAC2抑制により減少しなかったため、今回認められた神経形態改善作用は、神経障害性因子の減少によるものではなく、HDAC2抑制による転写活性を介した神経伸長作用による可能性が高いと考えられた。

本研究では、アミロイド沈着条件下においても、HDAC2抑制により神経形態や神経可塑性の異常および記憶障害が改善することを明らかにした。本結果は、HDAC2の選択的抑制が疾患修飾作用をもつ新たなAD治療法となる可能性を示す重要な知見である。

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