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Landscape of driver mutations and their clinical impacts in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia

Ueno, Hiroo 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23101

2021.03.23

概要

【背景】
近年、次世代シーケンサーを用いた遺伝子解析の進歩により、B 前駆細胞性急性リンパ球性白血病（B-ALL）の遺伝子変異が明らかにされてきた。しかし、これらの遺伝子変異が予後に及ぼす影響については十分には解明されていない。そこで、小児B-ALL 症例を対象に、次世代シーケンサーを用いてドライバー遺伝子変異を網羅的に同定し、その予後への影響を検討した。

【対象と方法】
対象患者は日本の２つの前向き臨床試験に登録され治療された1003 人で、全例に対し、患者骨髄または末梢血サンプルから抽出したDNA を用いて標的シーケンスを行った。また、B-ALL の主要な融合遺伝子や発現パターンを同定するため、標的シーケンスで既知のサブグループに分類されなかった 243 人の患者のうち、検体のクオリティを満たした 203 人（84％）を対象にRNA を抽出し、トランスクリプトーム解析（n = 116）またはアレイベースの遺伝子発現解析（n = 120）を行った。

【結果】
新規のドライバー遺伝子候補として CCND3 と CIC が同定され、両者はそれぞれ ETV6-RUNX1 ALL と低二倍体ALL に特異的に見られた。また、TCF3-PBX1 ALL と PHF6 変異との間にも新たに正の相関が同定された。これらの正の相関関係を有する遺伝学的異常は、機能的に関連しながら癌化に寄与している事が推測され、これらの知見が、今後白血病発生のメカニズムの解明に役立つものと期待された。生存解析においては、日本の両コホートでTP53 の変異と欠失、低二倍体、MEF2D 融合遺伝子の4 因子が予後不良と相関していた。小児B-ALL においてはTP53 変異の全体像と予後との関連に関する知見が不十分であったため注目した所、TP53 変異は既知の低2 倍体ALL やKMT2A 再構成陽性ALL に加えて、IGH-DUX4（57 例中5 例[9%]）ALL でも高頻度に認められ、 4 例は17p LOH を有し、予後良好なIGH-DUX4 ALL においても予後不良と相関していた。クローンサイズの大小と予後には関連が無く、サブクローナルな変異であっても、予後へ影響がある事が分かった。しかしながらTP53 変異は、診断時の年齢と末梢血白血球数で規定されるNCI（National Cancer Institute）標準リスク（SR）群の患者では予後とは関連せず、外部独立コホート(n=466)においても同様の結果が再現された。以上より、たとえ予後不良なTP53 変異を有していても、小児B-ALL ではNCI-SR 群に分類されている場合、従来の治療法で十分治癒が望む事が出来、さらなる治療強化は必要ない可能性が示唆された。

【結語】
本研究により、同じ遺伝子異常でも臨床的背景によっては、予後へ与える影響が異なる事が分かった。今後本研究で得られた知見を基に、小児B-ALL におけるシーケンス技術の臨床応用が進むと期待される。

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