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MiR-194-5p in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Peritoneal Washings is Associated with Peritoneal Recurrence and Overall Survival in Peritoneal Cytology-Negative Patients

久保 博一 横浜市立大学

2020.03.25

概要

1. 序論
膵癌は診断や治療において過去数十年に大幅な進歩を認めていない非常にまれな疾患である．膵癌における遠隔転移のうち、肝転移および腹膜播種、リンパ節転移が上位を占めている．腹膜播種と関連し、膵癌手術の際には腹腔内洗浄細胞診を行われている．しかしながら、洗浄細胞診陽性と予後が関連するかどうかについては議論の分かれるところである．そのため、洗浄腹水を用いて洗浄細胞診に代わる新たなマーカーの検索が行われている．当教室では、膵癌洗浄腹水中の遺伝子解析を行い、MUC1 高発現群で有意に腹膜播種再発が多く Disease specific survival が不良であることを報告した(Sato et al., 2018)．一方で、さまざまな癌種において microRNA との関連が報告されている．そこで、手術中に採取している洗浄腹水を用いて microRNA の解析を行い、さらなる鋭敏な膵癌の再発・予後因子の検索を行った．

2. 実験対象と方法
2016 年１月から 2017 年 7 月までに膵癌に対して手術を施行した 63 症例を対象とした．そのうち，intraductal papillary mucinous carcinoma（IPMC, 膵管内乳頭粘液性腺癌）と診断された 4 例を除き，59 例を対象とした．まず膵癌洗浄腹水検体のうち①膵癌手術後非再発例，②膵癌術後腹膜播種再発例，③膵癌腹膜播種による非切除例のそれぞれについて miRNA 解析を行い，発現に差のあるmiRNA の同定を行う．膵癌切除症例の洗浄腹水において，マイクロアレイで同定された miRNA の RTPCR を行い，発現解析をする．膵癌の術前因子，手術因子，術後因子や再発形式とともに解析を行い，予後予測因子としての意義を検討する．

3. 結果
膵癌切除症例は 42 例，非切除症例は 17 例であり，そのうち腹膜播種による非切除症例は 8 例であった．膵癌腹水検体についてマイクロアレイ解析を施行したところ，腹膜播種症例においてmiR-141-3p, miR-194-3p, miR-194-5p, miR-200c-3p，miR-3663-5p が高発現であり，miR-4446-3p，miR-8485，miR-3121-3p が低発現であることを同定した．同定された miRNA のうち，miR-141-3p, miR-194-3p, miR-194-5p, miR-200c-3p を対象とし miR- 26b-5p を内在性コントロールとして RT-PCR を行ったところ，腹膜播種による非切除症例でその他の症例と比較し miR-141-3p, miR-194-3p, miR-194-5p, miR-200c-3p とも有意に高い結果であり，マイクロアレイ解析で同定された因子が腹膜播種症例において高発現であることが示唆された．さらに，切除した症例について術後腹膜播種再発 10 例についてみてみると，ROC 曲線を作成し二群に分けると切除後腹膜播種再発症例では有意に miR- 194-5p が高値であった．また，OS においても miR-194-5p 高発現群で有意に不良であった．miR-194-5p は腹膜播種再発予測因子および予後予測因子となりうる可能性が示唆された．

4. 考察
本研究では，洗浄細胞診はすべての症例で陰性であったが，腹膜再発は 10 症例で観察された．これら 10 例のうち 9 例は，術後補助化学療法として TS-1 投与を行った．TS-1 高発現の 17 例のうち 8 例が腹膜再発を起こしたが，術後補助化学療法なしの症例よりも大幅に生存率が良好であり，TS-1 術後補助化学療法が生存率の改善に役割を果たすことが示唆されている．Modified FOLFIRINOX レジメンによる術後補助化学療法は，膵癌の切除患者においてゲムシタビンよりも有意に長い生存をもたらしたが，副作用の発生率は高いと報告した(Conroy et al., 2018)．この高い毒性を考慮すると，患者の選択が重要であると考えられ，洗浄腹水中の miR-194-5p 発現は利用できる可能性がある．また，切除可能膵癌の術前補助化学療法の使用については議論の余地がある．日本では，PREP-01 試験で切除可能膵癌に対する術前補助化学療法を報告した(Motoi et al., 2019)．今後，切除可能膵癌に対しても術前補助化学療法がより一般的になると考えられる．洗浄腹水中の miR-194-5p の発現が，術前補助化学療法や術後補助化学療法の患者選択などにも応用できる可能性が考えられる．

5. 結語
膵癌洗浄腹水中のmiR-194-5p 発現は膵癌術後の腹膜再発や OS と相関していることが示唆された．今後，さらなる症例の集積や検討を行うことにより，膵癌治療において洗浄腹水中の miR-194-5p 発現が応用される可能性が考えられた．

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