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Rocuronium Has a Suppressive Effect on Platelet Function via the P2Y12 Receptor Pathway In Vitro That Is Not Reversed by Sugammadex

Murata, Yutaka 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23751

2022.03.23

概要

周術期に使用する薬剤の血小板機能への影響を明らかにすることは、外科的出血量を減少させる上で重要である。ロクロニウムは麻酔や集中治療領域で広く使用されているアミノステロイド系非脱分極性筋弛緩薬であるが、これまで血小板機能への影響は報告されていなかった。本研究では、invitroでのヒト血小板機能に対するロクロニウムの影響について検討した。

健常人から得た静脈血から遠心分離によって多血小板血漿（PRP、3.0×105/μL）を調製し、光透過法による血小板凝集計を用いてADP誘発性血小板凝集率を測定すると、ロクロニウム（500μM）はADP誘発性血小板凝集を有意に抑制することが示された。ロクロニウム分子はステロイド骨格、モルホリン環、ピロリジン基を有する。ロクロニウムの拮抗薬であるγ-シクロデキストリン誘導体スガマデクスは、ロクロニウム分子を包摂して複合体を形成することによって神経筋接合部のニコチン性アセチルコリン受容体へのロクロニウムの結合を阻害するが、ロクロニウム分子内のモルホリン環は包摂されないことが知られている。ロクロニウムと当モルのスガマデクス（5－500μM）を同時にPRPに混和して凝集率を測定したところ、スガマデクスはロクロニウムの血小板凝集抑制作用に有意な影響を及ぼさないことが明らかになった。一方、分子構造がロクロニウムと類似するがモルホリン環を有さないアミノステロイド系非脱分極性筋弛緩薬ベクロニウムは、血小板凝集を抑制しなかったが、モルホリン（1～10mM）は血小板凝集を有意に抑制した。以上の結果は、ロクロニウムはそのモルホリン環を介してADP誘発性血小板凝集を抑制することを示唆している。

次に、ロクロニウムの血小板凝集抑制機序について検討した。ADPは血小板に発現するP2Y12受容体に結合してアデニル酸シクラーゼを阻害することでcAMPレベルを低下させ、その結果持続的な血小板凝集やP-selectinなどの顆粒放出を引き起こすことが知られている。PRPのADP刺激により引き起こされるP-selectin発現をフローサイトメトリーにより評価すると、ロクロニウム（500μM）はADP刺激による血小板P-selectin発現を有意に抑制することが明らかになった。また、洗浄血小板（106/μL）にADP刺激を加え細胞抽出液中のcAMP濃度をELISA法により測定すると、ロクロニウム（500μM）はADPによるcAMP低下を有意に抑制することがわかった。これらのロクロニウムの作用はスガマデクスで拮抗されなかった。以上の結果は、ロクロニウムはP2Y12受容体シグナル伝達経路を遮断し血小板機能を抑制することを示している。

本研究の結果は、肝障害、腎障害、高齢者、あるいは誤投薬などでロクロニウム血中濃度が通常より高くなる場合には血小板機能抑制による出血傾向が生じる可能性があることを示唆している。また、モルホリン環を有する他の薬剤、レボフロキサシンやリネゾリドなども血小板機能抑制作用を示す可能性があるので、注意が必要と考えられる。

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参考文献

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