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Response of preterm infants with transient hypothyroxinaemia of prematurity to the thyrotropin-releasing hormone stimulation test is characterized by a delayed decrease in thyroid-stimulating hormone after the peak

Yamamoto, Akane 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23078

2021.03.23

概要

【背景】甲状腺ホルモンは胎児期及び乳幼児期の神経系の発達に不可欠であり、先天性甲状腺機能低下症では成長及び発達障害をきたす。甲状腺ホルモンは視床下部-下垂体-甲状腺系（HPT 系）のネガティブフィードバック機構、および末梢での脱ヨウ素反応によって厳密に調整されており、先天性甲状腺機能低下症の多くは thyroid stimulating hormone(TSH)高値で診断される。

一方、早産および出生体重1500g 未満の極低出生体重very low birth weight(VLBW）児では、生後 2 週頃に一過性の低サイロキシン血症を呈することが多く、早産児一過性低サイロキシン血症transient hypothyroxinaemia of prematurity(THOP)と称されるが、TSH の上昇を伴わないことが特徴である。THOP において、低サイロキシン血症を認めるにも関わらずTSH が上昇しない機序には2 つの解釈がある。 1 つはHPT 系の未熟性が原因であり、神経発達学的予後を改善するためには甲状腺ホルモンを補充すべきというもので、もう1 つは、TSH が上昇しないのは、THOP がNon-thyroidal illness syndrome(NTIS) に似た病態である故、甲状腺ホルモン補充の適応は慎重に判断すべきという見解である。このように、THOP の機序は未だ明らかにされておらず、THOP に対する甲状腺ホルモン補充の是非は不明である。

THOP に対するホルモン補充の是非を論じるには、THOP の病態を明らかにすることが重要である。このため、THOP を呈する児のHPT 系を評価し、低サイロキシン血症がHPT系のいずれの部位が抑制されて生じているのかを明らかにすることを目的に今回の研究を計画した。

【対象】2014 年11 月から2017 年6 月に京都大学医学部附属病院NICU に入院したVLBW児47 名のうち、母体に甲状腺疾患がある児や染色体異常児、その他下垂体機能低下が疑われる児、明らかな甲状腺機能低下症に対して甲状腺ホルモン補充を行った児は除外した43 名を対象とした。

【方法】生後 2 週時に thyrotropin releasing hormone(TRH)負荷試験を行い、TSH 基礎値 15mU/L 未満かつ遊離サイロキシン(FT4)基礎値 0.8ng/dL 以下の THOP 群 11 名と Non-THOP 群 32 名の 2 群で比較検討を行った。TRH 負荷試験は、TRH７µg/kg を経静脈的に投与し、投与前および投与後30・60・90・120・180 分時のTSH 値を、乾燥濾紙血を用いた ELISA 法のキットで測定した。加えて、末梢組織での甲状腺ホルモンの代謝の状況を見るため、遊離トリヨードサイロニン(FT3), リバースT3(rT3)などを含めた甲状腺ホルモンプロファイルの測定を行った。

【結果】THOP 群では早産・低出生体重の傾向が強いことに加え、TRH 負荷試験時の人工呼吸器装着率が有意に高く、低栄養の傾向を認め、NTIS の臨床像に合致していた。 TRH 負荷試験では、TSH の頂値は両群間で有意差を認めなかったが、負荷後 90 分以降では THOP 群で有意にTSH 値が高値となり、TSH 基礎値に対するTSH 値（180 分）の変化率についてもTHOP 群で有意に高く、定常状態への回復の遅延を認めた。また、THOP群ではFT3 の基礎値が有意に低く、rT3 も有意に低値であった。

【結論】本研究によって、THOP における低サイロキシン血症は、視床下部レベルでの抑制によるもので、末梢レベルでの抑制の関与は少ないことが示された。本研究の結果は、成人の NTIS が末梢レベルでの抑制が主体であるのとは異なり、THOP では視床下部が強く抑制されるため、T4 産生が著しく抑制されることが主たる病態であることを示唆する。

THOP におけるホルモン産生の抑制部位を同定した報告はこれまでになく、本研究において THOP における T4 産生の低下が視床下部レベルの抑制が原因だと明らかとなったことは極めて重要な知見であり、早産児の甲状腺ホルモンの管理の向上に寄与することが期待される。但し、視床下部での抑制をもたらす因子については、更なる検討が必要である。

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