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The role of MAPK signaling pathways in tumor growth and aberrant expression of COX-2/PGE2 axis in canine urothelial carcinoma with BRAFV595E mutation.

吉竹, 涼平 東京大学 DOI:10.15083/0002004972

2022.06.22

概要

ペットの高齢化に伴い、小動物獣医学領域においても人と同様悪性腫瘍は死因の第1位になっている。その中で犬の下部尿路に最も多く発生する犬尿路上皮癌（cUC）は、特に悪性度の高い腫瘍の一つとして知られている。cUCは、積極的な外科的切除を行っても再発率が高く、放射線治療も十分な効果を得ることが難しいため、薬物治療が選択されることが多い。しかし、従来の化学療法薬を用いた方法では治療効果に限界があり、がんの進展メカニズムに基づく新たな治療アプローチの開発が望まれている。

近年、cUCにおいてBRAFV595E遺伝子変異が高率に存在することが明らかになった。BRAFは様々な細胞プログラムに重要なMAPK経路を構成する分子の一つであり、人医学領域においてはこのBRAFV595E変異と相同な変異によりMAPK経路が過剰に活性化されることで無秩序な細胞増殖が引き起こされ、細胞が腫瘍化することが明らかにされた。このような遺伝子変異はドライバー変異と呼ばれ、人医学領域においてはこれらを治療標的とした新規治療法の開発が進められている。その結果特定の人腫瘍においてはBRAF阻害薬が高い治療成果を上げているが、cUCにおけるBRAF変異に関しては、細胞増殖をはじめその病態との関わりや治療標的としての有用性はほとんど明らかにされていない。

cUCにおけるもう一つの特徴的な悪性形質として、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）とプロスタグランジンE2（PGE2）の過剰発現がある。COX-2はアラキドン酸カスケードでPG合成に重要な役割を果たす酵素の一つであり、その代謝産物の一つであるPGE2は炎症誘導の主要なメディエーターである。cUCは、COX-2/PGE2を過剰発現することで、腫瘍の病態進行に様々な役割を果たすことが明らかにされている”腫瘍内炎症環境”を構築していると考えられており、これを阻害する非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）はcUCに対する有効な治療法として用いられている。しかしながら、NSAIDs自体は殺細胞効果に乏しく、奏功に至ることは少ないことから、cUCに対する治療成績の改善のためには腫瘍の細胞増殖とCOX-2/PGE2で形成される炎症環境の両者を同時に制御する治療戦略が有効ではないかと考えられる。

以上の背景から、本研究ではcUCにおけるBRAF変異が細胞増殖とCOX-2/PGE2の過剰発現の両者に重要な役割を果たしているという仮説を立て、BRAFの阻害がBRAF変異cUCの細胞増殖とCOX-2/PGE2発現に与える影響の検討（第1章）を行い、その結果を元にBRAF変異によるMAPK経路の活性化がCOX-2/PGE2の過剰発現（第2章）及び細胞増殖（第3章）に与える影響についてさらに詳細に検討した。

第１章では、まずBRAF変異cUC細胞株の細胞増殖におけるBRAF及びMAPK経路の阻害薬の効果を評価した。細胞増殖アッセイでは、BRAF阻害薬の添加により細胞増殖は抑制されたものの、それらの効果は人における経口投与時の血中濃度を上回る濃度においてのみ認められた。また、他のMAPK経路の分子を標的とする薬剤を添加した場合においても、顕著な細胞増殖抑制効果は認められなかった。BRAF阻害薬添加後のタンパク発現を経時的に評価したところ、MAPK経路の下流分子であるERKは一時的に抑制されたものの、時間経過とともに再活性化していた。またMAPK経路と共通した上流分子により活性化され、細胞増殖・生存にかかわるもう一つのシグナル経路の構成分子であるAKTがERKの抑制に伴い活性化していることが明らかになった。以上から、BRAF変異cUCにおいて変異したBRAFはMAPK経路の活性化に関与しているものの、BRAFを阻害してもMAPK経路やAKT経路に共通する上流分子が活性化されることで増殖能が維持されていると考えられた。

次にBRAF変異cUC細胞株のCOX-2発現/PGE2産生におけるBRAF阻害剤の効果について検討した。上述の検討と同様に、ERKの再活性化は認められたものの、BRAF阻害剤の添加によりBRAF変異cUC細胞株のCOX-2発現とPGE2産生は抑制された。よって、BRAF変異cUCにおけるCOX-2/PGE2の過剰発現には、BRAF変異によるMAPK経路の活性化が関与する可能性が示唆された。

第2章では、まずBRAF変異cUCにおけるPGE2の過剰産生に関わる経路を網羅的に探索するため、薬剤スクリーニングを行った。用いた薬剤（n=332）のうち80種の薬剤で50%以上のPGE2産生量の減少が認められ、それらの中にはアラキドン酸カスケードを標的とする薬剤の他、MAPK経路とその近傍の経路であるp38/JNK経路を標的とする薬剤が有意に多く含まれた。

続いて第1章とこれらの薬剤スクリーニングの結果から、細胞株と組織標本を用いて、cUCにおけるBRAF変異によるMAPK経路の活性化とCOX-2/PGE2の過剰発現との関連をさらに検討した。BRAF阻害薬の他、BRAFのアイソフォームでありMAPK経路において同様の役割を果たすARAF/CRAFも阻害するPan-RAF阻害薬、MAPK経路のより下流の分子を阻害するMEK阻害薬及びERK阻害薬を添加したところ、BRAF変異cUC細胞株のCOX-2/PGE2発現はいずれの薬剤においても濃度依存的に抑制された。また、Pan-RAF阻害薬とMEK阻害薬を添加した際には、ERKの再活性化は認められなかった。さらに用いる細胞株を増やして同様の検討を行ったところ、COX-2/PGE2を過剰発現する全ての細胞株において同様の結果が得られた。一方で、用いた細胞株のうち1つのBRAF変異株と野生株においては、COX-2/PGE2の過剰発現が認められず、またこの変異株においてはBRAF阻害薬によるERKの再活性化が認められなかった。組織標本を用いた検討では、野生型の組織の一部に強いCOX-2発現を認めるものが存在したものの、変異型のcUC組織は野生型と比較してCOX-2発現が強い傾向が認められた（p=0.0568）。以上から、BRAF変異cUCにおけるCOX-2/PGE2の過剰発現はMAPKの活性化により誘導されることが示唆された。また、Pan-RAF/MEK阻害時に持続的なERKの抑制が認められたことから、BRAF阻害時のERK再活性化にはARAF/CRAFといったBRAFのアイソフォームの活性化が関与する可能性が考えられた。一方、BRAFの遺伝子型とCOX-2の発現強度が一致しない組織標本やBRAF阻害に対して他の変異株と異なる挙動を示す細胞株が存在したことから、cUCにおけるCOX-2/PGE2の過剰発現メカニズムのさらなる解明のためにはBRAF野生型cUCにおける解析やMAPK経路により活性化されCOX-2誘導に関わる転写因子の探索など、より詳細な検討が必要であると考えられた。

第3章では、第1章で認められたBRAF阻害時のERKの再活性化とAKTの活性化に寄与する上流分子を探索し、BRAF変異と細胞増殖との関連をさらに検討した。まず、スクリーニングによりBRAF阻害薬と同時に添加することでBRAF変異cUCに対する細胞増殖抑制効果が増強される薬剤を探索した。9種の薬剤で細胞増殖抑制効果の増強が認められ、その多くがEGFR阻害薬であった。一方で、MAPK経路やAKT経路を阻害する薬剤ではBRAF阻害薬との併用による効果は認められなかった。よって、ERKの再活性化・AKTの活性化の両者がBRAF変異cUCにおけるBRAF阻害時の増殖能の維持に重要であり、またERKとAKTに共通する上流分子であるEGFRがこれに大きく関与することが示唆された。

続いて、BRAFとEGFRを同時に阻害した時のcUCの細胞増殖能、細胞周期、アポトーシス、及びMAPK経路・AKT経路の活性化の変化を評価した。変異型株においてBRAF阻害薬とEGFR阻害薬の併用により相乗的な細胞増殖抑制が認められた一方で、野生型株においては認められなかった。また、変異型株においてBRAF阻害薬の添加により細胞周期の停止を示すG0/G1期細胞数の増加とS期細胞数の減少を認めたが、EGFR阻害薬との併用によりその効果の増強が見られ、さらにアポトーシス誘導を示すsubG1期細胞数の増加を認めた。さらに、EGFR阻害薬との併用は、第1章で認められたBRAF阻害薬によるERKの再活性化とAKTの活性化を抑制すると共に、アポトーシスマーカーであるCleavedcaspase-3発現を誘導した。一方で、EGFR阻害薬単独ではAKTの活性化の抑制が認められたものの、細胞周期やERKの活性化には影響しなかった。

最後に、マウスの皮下移植モデルにおいてBRAF変異cUCに対するBRAF・EGFRの同時阻害による抗腫瘍効果を検討した。腫瘍の体積と重量に有意な差は認められなかったものの、BRAF阻害薬により組織学的評価において細胞増殖マーカーであるKi67陽性細胞数の減少とアポトーシスマーカーであるCleavedcaspase-3陽性細胞数の増加が認められ、アポトーシス誘導はEGFR阻害薬との併用により更に増強された。一方、細胞株を用いた検討と同様にEGFR阻害薬のみではこれらの効果は認められなかった。以上のことから、BRAFとEGFRを同時に阻害することで、マウスモデルにおける肉眼的な腫瘍縮小効果は得られなかったものの、invitro・invivoの両方でBRAF変異cUC細胞の増殖抑制とアポトーシス誘導の増強を認め、BRAF阻害薬単独で阻害するよりもさらに効率的にcUCの細胞増殖を制御できると考えられた。

以上、本研究の結果からcUCにおけるBRAFV595E変異は細胞増殖にとって重要なMAPK経路の活性化に関与し、さらにcUCに特徴的な悪性形質であるCOX-2/PGE2の過剰発現の誘導についても重要な役割を果たすことが示唆された。cUCはNSAIDsによる炎症の制御が有効性を示す希少な腫瘍であり、人腫瘍を含めた様々な腫瘍種においてドライバー変異と腫瘍内炎症環境との関連を明らかにする上での有用なモデルになると考えられる。またBRAF変異cUCはBRAF阻害薬単剤に対してはERKの再活性化とAKTの活性化の両方を介して耐性を発現するものの、EGFR阻害薬と組み合わせることでより効率的にcUCの細胞増殖を制御できる可能性が示された。よって、今後臨床例などを用いた検討により既存の治療法と効果を比較することで、BRAF標的治療が細胞増殖と炎症環境の両方を制御することのできる新規治療法として確立されることが期待される。

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参考文献

1. Withrow, S. J. & Vail, D. M. Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology (2007). doi:10.1016/B978-0- 7216-0558-6.X5001-1.

2. Sommer, B. C., Dhawan, D., Ratliff, T. L. & Knapp, D. W. Naturally-Occurring Canine Invasive Urothelial Carcinoma: A Model for Emerging Therapies. Bl. Cancer 4, 149–159 (2018).

3. Fulkerson, C. M. & Knapp, D. W. Management of transitional cell carcinoma of the urinary bladder in dogs: A review. Vet. J. 205, 217–225 (2015).

4. Knapp, D. W. & Mcmillan, S. K. Tumors of the Urinary System. in Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology: Fifth Edition 572–582 (Elsevier Inc., 2012). doi:10.1016/B978-1-4377-2362-5.00029-3.

5. Saeki, K., Fujita, A., Fujita, N., Nakagawa, T. & Nishimura, R. Total cystectomy and subsequent urinary diversion to the prepuce or vagina in dogs with transitional cell carcinoma of the trigone area: a report of 10 cases (2005-2011). Can. Vet. J. = La Rev. Vet. Can. 56, 73–80 (2015).

6. Poirier, V. J., Forrest, L. J., Adams, W. M. & Vail, D. M. Piroxicam, mitoxantrone, and coarse fraction radiotherapy for the treatment of transitional cell carcinoma of the bladder in 10 dogs: A pilot study. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 40, 131–136 (2004).

7. Anderson, C. R., McNiel, E. A., Gillette, E. L., Powers, B. E. & LaRue, S. M. Late complications of pelvic irradiation in 16 dogs. Vet. Radiol. Ultrasound 43, 187–192 (2002).

8. Knapp, D. W., Ramos-Vara, J. A., Moore, G. E., Dhawan, D., Bonney, P. L. & Young, K. E. Urinary bladder cancer in dogs, a naturally occurring model for cancer biology and drug development. ILAR J. 55, 100–118 (2014).

9. Henry, C. J., McCaw, D. L., Turnquist, S. E., Tyler, J. W., Bravo, L., Sheafor, S., et al. Clinical evaluation of mitoxantrone and piroxicam in a canine model of human invasive urinary bladder carcinoma. Clin. Cancer Res. 9, 906–911 (2003).

10. Knapp, D. W., Glickman, N. W., Widmer, W. R., DeNicola, D. B., Adams, L. G., Kuczek, T., et al. Cisplatin versus cisplatin combined with piroxicam in a canine model of human invasive urinary bladder cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 46, 221–226 (2000).

11. McMillan, S. K., Boria, P., Moore, G. E., Widmer, W. R., Bonney, P. L. & Knapp, D. W. Antitumor effects of deracoxib treatment in 26 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J. Am. Vet. Med. Assoc. 239, 1084–1089 (2011).

12. Knapp, D. W., Henry, C. J., Widmer, W. R., Tan, K. M., Moore, G. E., Ramos-Vara, J. A., et al. Randomized Trial of Cisplatin versus Firocoxib versus Cisplatin/Firocoxib in Dogs with Transitional Cell Carcinoma of the Urinary Bladder. J. Vet. Intern. Med. 27, 126–133 (2013).

13. Pon, J. R. & Marra, M. A. Driver and Passenger Mutations in Cancer. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 10, 25–50 (2015).

14. Vogelstein, B., Papadopoulos, N., Velculescu, V. E., Zhou, S., Diaz, L. A. & Kinzler, K. W. Cancer genome landscapes. Science vol. 340 1546–1558 (2013).

15. Stratton, M. R., Campbell, P. J. & Futreal, P. A. The cancer genome. Nature vol. 458 719–724 (2009).

16. Davies, H., Bignell, G. R., Cox, C., Stephens, P., Edkins, S., Clegg, S., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417, 949–954 (2002).

17. Venderbosch, S., Nagtegaal, I. D., Maughan, T. S., Smith, C. G., Cheadle, J. P., Fisher, D., et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: A pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin. Cancer Res. 20, 5322–5330 (2014).

18. Marchetti, A., Felicioni, L., Malatesta, S., Grazia Sciarrotta, M., Guetti, L., Chella, A., et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J. Clin. Oncol. 29, 3574–9 (2011).

19. Fukushima, T., Suzuki, S., Mashiko, M., Ohtake, T., Endo, Y., Takebayashi, Y., et al. BRAF mutations in papillary carcinomas of the thyroid. Oncogene 22, 6455–6457 (2003).

20. Maik-Rachline, G., Hacohen-Lev-Ran, A. & Seger, R. Nuclear erk: Mechanism of translocation, substrates, and role in cancer. Int. J. Mol. Sci. 20, 1–18 (2019).

21. Matallanas, D., Birtwistle, M., Romano, D., Zebisch, A., Rauch, J., von Kriegsheim, A., et al. Raf family kinases: Old dogs have learned new tricks. Genes and Cancer 2, 232–260 (2011).

22. Wan, P. T. C., Garnett, M. J., Roe, S. M., Lee, S., Niculescu-Duvaz, D., Good, V. M., et al. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 116, 855–867 (2004).

23. Joseph, E. W., Pratilas, C. A., Poulikakos, P. I., Tadi, M., Wang, W., Taylor, B. S., et al. The RAF inhibitor PLX4032 inhibits ERK signaling and tumor cell proliferation in a V600E BRAF-selective manner. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107, 14903–14908 (2010).

24. Flaherty, K. T., Puzanov, I., Kim, K. B., Ribas, A., McArthur, G. A., Sosman, J. A., et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma. N. Engl. J. Med. 363, 809–819 (2010).

25. Dickerson, S. H., Moss, K. G., Mook, R. A., Arnone, M. R., Petrov, K. G., Rheault, T. R., et al. Discovery of Dabrafenib: A Selective Inhibitor of Raf Kinases with Antitumor Activity against B-Raf-Driven Tumors. ACS Med. Chem. Lett. 4, 358–362 (2013).

26. Hauschild, A., Grob, J. J., Demidov, L. V, Jouary, T., Gutzmer, R., Millward, M., et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: A multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380, 358–365 (2012).

27. Chapman, P. B., Hauschild, A., Robert, C., Haanen, J. B., Ascierto, P., Larkin, J., et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N. Engl. J. Med. 364, 2507–2516 (2011).

28. Decker, B., Parker, H. G., Dhawan, D., Kwon, E. M., Karlins, E., Davis, B. W., et al. Homologous Mutation to Human BRAF V600E Is Common in Naturally Occurring Canine Bladder Cancer--Evidence for a Relevant Model System and Urine-Based Diagnostic Test. Mol. Cancer Res. 13, 993–1002 (2015).

29. Mochizuki, H., Kennedy, K., Shapiro, S. G. & Breen, M. B. BRAF mutations in canine cancers. PLoS One 10, 1–9 (2015).

30. Curtin, J. A., Fridlyand, J., Kageshita, T., Patel, H. N., Busam, K. J., Kutzner, H., et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N. Engl. J. Med. 353, 2135–2147 (2005).

31. Kimura, E. T., Nikiforova, M. N., Zhu, Z., Knauf, J. A., Nikiforov, Y. E. & Fagin, J. A. High Prevalence of BRAF Mutations in Thyroid Cancer: Genetic Evidence for Constitutive Activation of the RET/PTC-RAS-BRAF Signaling Pathway in Papillary Thyroid Carcinoma. Cancer Research vol. 63 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/. (2003).

32. Puxeddu, E., Moretti, S., Elisei, R., Romei, C., Pascucci, R., Martinelli, M., et al. BRAF V599E Mutation Is the Leading Genetic Event in Adult Sporadic Papillary Thyroid Carcinomas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 2414–2420 (2004).

33. Cremolini, C., Di Bartolomeo, M., Amatu, A., Antoniotti, C., Moretto, R., Berenato, R., et al. BRAF codons 594 and 596 mutations identify a new molecular subtype of metastatic colorectal cancer at favorable prognosis. Ann. Oncol. 26, 2092–2097 (2015).

34. Greenhough, A., Smartt, H. J. M., Moore, A. E., Roberts, H. R., Williams, A. C., Paraskeva, C., et al. The COX-2/PGE2 pathway: Key roles in the hallmarks of cancer and adaptation to the tumour microenvironment. Carcinogenesis 30, 377–386 (2009).

35. Chen, W. Y. & Holmes, M. D. Role of Aspirin in Breast Cancer Survival. Current Oncology Reports vol. 19 (2017).

36. Jiang, M. jie, Dai, J. juan, Gu, D. na, Huang, Q. & Tian, L. Aspirin in pancreatic cancer: chemopreventive effects and therapeutic potentials. Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer vol. 1866 163–176 (2016).

37. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 144, 646–674 (2011).

38. Palucka, A. K. & Coussens, L. M. The Basis of Oncoimmunology. Cell vol. 164 1233– 1247 (2016).

39. Wang, D. & Dubois, R. N. Eicosanoids and cancer. Nat. Rev. Cancer 10, 181–193 (2010).

40. Bakhle, Y. S. & Botting, R. M. Cyclooxygenase-2 and its regulation in inflammation. Mediators Inflamm. 5, 305–323 (1996).

41. Wang, D. & DuBois, R. N. Cyclooxygenase-2: A Potential Target in Breast Cancer. Semin. Oncol. 31, 64–73 (2004).

42. Rigas, B., Goldman, I. S. & Levine, L. Altered eicosanoid levels in human colon cancer. J. Lab. Clin. Med. 122, 518–23 (1993).

43. Hambek, M., Baghi, M., Wagenblast, J., Schmitt, J., Baumann, H. & Knecht, R. Inverse correlation between serum PGE2 and T classification in head and neck cancer. Head Neck 29, 244–248 (2007).

44. McLemore, T. L., Hubbard, W. C., Litterst, C. L., Liu, M. C., Miller, S., McMahon, N. A., et al. Profiles of prostaglandin biosynthesis in normal lung and tumor tissue from lung cancer patients. Cancer Res. 48, 3140–7 (1988).

45. Zmigrodzka, M., Rzepecka, A., Krzyzowska, M., Witkowska-Pilaszewicz, O., Cywinska, A. & Winnicka, A. The cyclooxygenase-2/prostaglandin E 2 pathway and its role in the pathogenesis of human and dog hematological malignancies. Journal of Physiology and Pharmacology vol. 69 653–661 (2018).

46. Spugnini, E. P., Porrello, A., Citro, G. & Baldi, A. COX-2 overexpression in canine tumors: Potential therapeutic targets in oncology. Histol. Histopathol. 20, 1309–1312 (2005).

47. Doré, M. Cyclooxygenase-2 expression in animal cancers. Vet. Pathol. 48, 254–65 (2011).

48. Mizuno, R., Kawada, K. & Sakai, Y. Prostaglandin E2/EP Signaling in the Tumor Microenvironment of Colorectal Cancer. Int. J. Mol. Sci. 20, 6254 (2019).

49. Khan, K. N. M., Knapp, D. W., Denicola, D. B. & Harris, R. K. Expression of cyclooxygenase-2 in transitional cell carcinoma of the urinary bladder in dogs. Am. J. Vet. Res. 61, 478–481 (2000).

50. Knottenbelt, C., Mellor, D., Nixon, C., Thompson, H. & Argyle, D. J. Cohort study of COX-1 and COX-2 expression in canine rectal and bladder tumours. J. Small Anim. Pract. 47, 196–200 (2006).

51. Sledge, D. G., Patrick, D. J., Fitzgerald, S. D., Xie, Y. & Kiupel, M. Differences in Expression of Uroplakin III, Cytokeratin 7, and Cyclooxygenase-2 in Canine Proliferative Urothelial Lesions of the Urinary Bladder. Vet. Pathol. 52, 74–82 (2015).

52. Yoshitake, R., Saeki, K., Watanabe, M., Nakaoka, N., Ong, S. M., Hanafusa, M., et al. Molecular investigation of the direct anti-tumour effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs in a panel of canine cancer cell lines. Vet. J. 221, 38–47 (2017).

53. DuBois, R. N., Abramson, S. B., Crofford, L., Gupta, R. A., Simon, L. S., Van De Putte, L. B. A., et al. Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J. 12, 1063– 1073 (1998).

54. Petkova, D. K., Clelland, C., Ronan, J., Pang, L., Coulson, J. M., Lewis, S., et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 in non-small cell lung cancer. Respir. Med. 98, 164–172 (2004).

55. Agrawal, U., Kumari, N., Vasudeva, P., Mohanty, N. K. & Saxena, S. Overexpression of COX2 indicates poor survival in urothelial bladder cancer. Ann. Diagn. Pathol. 34, 50–55 (2018).

56. Eberhart, C. E., Coffey, R. J., Radhika, A., Giardiello, F. M., Ferrenbach, S. & Dubois, R. N. Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology 107, 1183–1188 (1994).

57. Kim, H. S., Moon, H. G., Han, W., Yom, C. K., Kim, W. H., Kim, J. H., et al. COX2 overexpression is a prognostic marker for Stage III breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 132, 51–59 (2012).

58. Sakai, K., Maeda, S., Saeki, K., Nakagawa, T., Murakami, M., Endo, Y., et al. Antitumour effect of lapatinib in canine transitional cell carcinoma cell lines. Vet. Comp. Oncol. 16, 642–649 (2018).

59. Eto, S., Saeki, K., Yoshitake, R., Yoshimoto, S., Shinada, M., Ikeda, N., et al. Antitumor effects of the histone deacetylase inhibitor vorinostat on canine urothelial carcinoma cells. PLoS One 14, e0218382 (2019).

60. Mahi, N. Al, Najafabadi, M. F., Pilarczyk, M., Kouril, M. & Medvedovic, M. GREIN: An Interactive Web Platform for Re-analyzing GEO RNA-seq Data. Sci. Rep. 9, (2019).

61. Becker, T. M., Boyd, S. C., Mijatov, B., Gowrishankar, K., Snoyman, S., Pupo, G. M., et al. Mutant B-RAF-Mcl-1 survival signaling depends on the STAT3 transcription factor. Oncogene 33, 1158–1166 (2014).

62. Flockhart, R. J., Webster, D. E., Qu, K., Mascarenhas, N., Kovalski, J., Kretz, M., et al. BRAFV600E remodels the melanocyte transcriptome and induces BANCR to regulate melanoma cell migration. Genome Res. 22, 1006–1014 (2012).

63. Kim, Y. H., Choi, Y. W., Lee, J., Soh, E. Y., Kim, J. H. & Park, T. J. Senescent tumor cells lead the collective invasion in thyroid cancer. Nat. Commun. 8, (2017).

64. Pawlikowski, J. S., McBryan, T., Èan Tuyn, J., Drotar, M. E., Hewitt, R. N., Maier, A. B., et al. Wnt signaling potentiates neèogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 110, 16009–16014 (2013).

65. Queiroga, F. L., Alves, A., Pires, I. & Lopes, C. Expression of Cox-1 and Cox-2 in Canine Mammary Tumours. J. Comp. Pathol. 136, 177–185 (2007).

66. Belshaw, Z., Constantio-Casas, F., Brearley, M. J., Dunning, M. D., Holmes, M. A. & Dobson, J. M. COX-2 expression and outcome in canine nasal carcinomas treated with hypofractionated radiotherapy. Vet. Comp. Oncol. 9, 141–148 (2011).

67. Lake, D., Corrêa, S. A. L. & Müller, J. Negative feedback regulation of the ERK1/2 MAPK pathway. Cellular and Molecular Life Sciences vol. 73 4397–4413 (2016).

68. Wang, H., Zhang, Y., Yun, H., Chen, S., Chen, Y. & Liu, Z. ERK expression and its correlation with STAT1 in esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget 8, 45249–45258 (2017).

69. Ma, R., Xu, L., Qu, X., Che, X., Zhang, Y., Fan, Y., et al. AZ304, a novel dual BRAF inhibitor, exerts anti-tumour effects in colorectal cancer independently of BRAF genetic status /692/4028/67 /631/67 article. Br. J. Cancer 118, 1453–1463 (2018).

70. Cao, J., Heijkants, R. C., Jochemsen, A. G., Dogrusöz, M., de Lange, M. J., van der Velden, P. A., et al. Targeting of the MAPK and AKT pathways in conjunctival melanoma shows potential synergy. Oncotarget 8, 58021–58036 (2017).

71. Kyriakis, J. M. & Avruch, J. Mammalian MAPK Signal Transduction Pathways Activated by Stress and Inflammation: A 10-Year Update. Physiol. Rev. 92, 689–737 (2012).

72. Joo Weon Lim, Kim, H. & Kyung Hwan Kim. Nuclear factor-κB regulates cyclooxyoenase-2 expression and cell proliferation in human gastric cancer cells. Lab. Investig. 81, 349–360 (2001).

73. Charalambous, M. P., Maihöfner, C., Bhambra, U., Lightfoot, T. & Gooderham, N. J. Upregulation of cyclooxygenase-2 is accompanied by increased expression of nuclear factor-κB and IκB kinase-α in human colorectal cancer epithelial cells. Br. J. Cancer 88, 1598–1604 (2003).

74. Liu, X. H., Lu, M., Yao, S., Preston, C., Klausner, A., Levine, A. C., et al. Prostaglandin E2 stimulates prostatic intraepithelial neoplasia cell growth through activation of the interleukin-6/GP130/STAT-3 signaling pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 290, 249–255 (2002).

75. L’Eplattenier, H. F., Lai, C. L., Van Den Ham, R., Mol, J., Van Sluijs, F. & Teske, E. Regulation of COX-2 expression in canine prostate carcinoma: Increased COX-2 expression is not related to inflammation. J. Vet. Intern. Med. 21, 776–782 (2007).

76. Zelenay, S., Van Der Veen, A. G., Böttcher, J. P., Snelgrove, K. J., Rogers, N., Acton, S. E., et al. Cyclooxygenase-Dependent Tumor Growth through Evasion of Immunity. Cell 162, 1257–1270 (2015).

77. Moore, A. E., Greenhough, A., Roberts, H. R., Hicks, D. J., Patsos, H. A., Williams, A. C., et al. HGF/Met signalling promotes PGE2 biogenesis via regulation of COX-2 and 15-PGDH expression in colorectal cancer cells. Carcinogenesis 30, 1796–1804 (2009).

78. Siegfried, J. M., Gubish, C. T., Rothstein, M. E., de Oliveira, P. E. Q. & Stabile, L. P. Signaling Pathways Involved in Cyclooxygenase-2 Induction by Hepatocyte Growth Factor in Non Small-Cell Lung Cancer. Mol. Pharmacol. 72, 769–779 (2007).

79. Mohammed, S. I., Coffman, K., Glickman, N. W., Hayek, M. G., Waters, D. J., Schlittler, D., et al. Prostaglandin E2 concentrations in naturally occurring canine cancer. Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids 64, 1–4 (2001).

80. Chen, W., Tang, Q., Gonzales, M. S. & Bowden, G. T. Role of p38 MAP kinases and ERK in mediating ultraviolet-B induced cyclooxygenase-2 gene expression in human keratinocytes. Oncogene 20, 3921–3926 (2001).

81. Hendrickx, N., Volanti, C., Moens, U., Seternes, O. M., De Witte, P., Vandenheede, J. R., et al. Up-regulation of Cyclooxygenase-2 and Apoptosis Resistance by p38 MAPK in Hypericin-mediated Photodynamic Therapy of Human Cancer Cells. J. Biol. Chem. 278, 52231–52239 (2003).

82. Kosumi, K., Hamada, T., Zhang, S., Liu, L., da Silva, A., Koh, H., et al. Prognostic association of PTGS2 (COX-2) over-expression according to BRAF mutation status in colorectal cancer: Results from two prospective cohorts and CALGB 89803 (Alliance) trial. Eur. J. Cancer 111, 82–93 (2019).

83. Maeda, S., Tomiyasu, H., Tsuboi, M., Inoue, A., Ishihara, G., Uchikai, T., et al. Comprehensive gene expression analysis of canine invasive urothelial bladder carcinoma by RNA-Seq. BMC Cancer 18, 1–11 (2018).

84. Tsuboi, M., Sakai, K., Maeda, S., Chambers, J. K., Yonezawa, T., Matsuki, N., et al. Assessment of HER2 Expression in Canine Urothelial Carcinoma of the Urinary Bladder. Vet. Pathol. 56, 369–376 (2019).

85. Grassinger, J. M., Merz, S., Aupperle-Lellbach, H., Erhard, H. & Klopfleisch, R. Correlation of BRAF variant V595E, breed, histological grade and cyclooxygenase-2 expression in canine transitional cell carcinomas. Vet. Sci. 6, 31 (2019).

86. Namba, S., Nakano, R., Kitanaka, T., Kitanaka, N., Nakayama, T. & Sugiya, H. ERK2 and JNK1 contribute to TNF-α-induced IL-8 expression in synovial fibroblasts. PLoS One 12, e0182923 (2017).

87. Hunot, S., Vila, M., Teismann, P., Davis, R. J., Hirsch, E. C., Przedborski, S., et al. JNK-mediated induction of cyclooxygenase 2 is required for neurodegeneration in a mouse model of Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101, 665–670 (2004).

88. Sung, S., Park, Y., Jo, J.-R. R., Jung, N.-K. K., Song, D.-K. K., Bae, J., et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 in NCI-H292 human alveolar epithelial carcinoma cells: Roles of p38 MAPK, ERK-1/2, and PI3K/PKB signaling proteins. J. Cell. Biochem. 112, 3015–3024 (2011).

89. Souza, R. F., Shewmake, K., Pearson, S., Sarosi, G. A., Feagins, L. A., Ramirez, R. D., et al. Acid increases proliferation via ERK and p38 MAPK-mediated increases in cyclooxygenase-2 in Barrett’s adenocarcinoma cells. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 287, G743–G748 (2004).

90. Båge, T., Lindberg, J., Lundeberg, J., Modéer, T. & Yucel-Lindberg, T. Signal pathways JNK and NF-κB, identified by global gene expression profiling, are involved in regulation of TNFα-induced mPGES-1 and COX-2 expression in gingival fibroblasts. BMC Genomics 11, 241 (2010).

91. de Oliveira, A. C. P., Cadelario-Jalil, E., Bhatia, H. S., Lieb, K., Hüll, M. & Fiebich, B. L. Regulation of prostaglandin E2 synthase expression in activated primary rat microglia: Evidence for uncoupled regulation of mPGES-1 and COX-2. Glia 56, 844– 855 (2008).

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