論文の公開元へShort-term results of a phase II study of preoperative docetaxel/cisplatin/S-1 therapy for locally advanced gastric cancer
概要
1. 序論
局所進行胃癌に対して，本邦では D2 リンパ節郭清を伴う胃切除と術後補助化学療法が標準治療とされているが，進行胃癌の再発率は 30-40％と高く，未だ十分な成績とは言えない．特にびまん浸潤型（以下 4 型），大型の浸潤潰瘍型（以下 3 型）や，3 ㎝以上のリンパ節または 1.5cm 以上のリンパ節が 2 個以上連続したリンパ節（以下 Bulky リンパ節）腫大を伴う胃癌は予後不良とされており，より強力な治療が必要である．一方，欧州では局所進行胃癌に対しては術前後の周術期化学療法が標準治療とされている．術前化学療法は有望な治療選択肢ではあるが，適切な治療レジメンや投与期間に関しては不明な点も多い．
切除不能進行再発胃癌において，ドセタキセル，シスプラチン，S-1 を併用した 3 剤併用療法（以下 DCS 療法）は有望な治療の 1 つとされてきたことから，当教室では， 4 型，大型 3 型，Bulky リンパ節腫大を伴う局所進行胃癌に対して，術前化学療法としての DCS 療法の有効性と安全性を検証するための多施設第Ⅱ相試験を実施した．今回，短期成績について検討した．
2. 方法
本試験では Nakayama et al.（2008）らによって報告された DCS レジメンを採用した．投与スケジュールは，ドセタキセル(40 mg/m2)およびシスプラチン(60 mg/m2)を 1日目に点滴し，S-1 (80 mg/m2)を 2 週間内服，2 週間休薬とし，4 週間 1 サイクルとして，2 サイクルの投与とした．手術は，肉眼的遺残なく切除が可能と判断した場合は，腹腔洗浄細胞診の結果に関わらず D2 リンパ節郭清を伴う胃切除を施行し，術後は S-1（80 mg/m2）による補助化学療法を 1 年間継続した．
主要評価項目は病理学的奏効率，副次的評価項目は短期成績である化学療法関連有害事象と手術合併症発生率・死亡率，長期成績である全生存期間と無再発生存期間とした．病理学的奏効率は，胃癌取扱い規約第 13 版の組織学的効果判定基準に従い，1/3 以上の癌細胞の消失が認められた場合（Grade 1b-3）を病理学的奏効ありと判定した．病理学的奏効率の閾値および期待値をそれぞれ 40%，65%とし，片側αエラー0.05，βエラー0.2 として必要症例数は 25 例と算出され，目標登録症例数を 30 例とした．
本試験のプロトコールは，横浜市立大学（B09003120025）および各参加施設の倫理委員会の承認を得て，大学病院医療情報ネットワーク（UMIN）臨床試験登録システムに登録を行い実施した(ID: UMIN000003052)．
3. 結果
2009 年 3 月から 2016 年 5 月に 31 例の患者が登録された．術前化学療法中，5 例（16.1％）が有害事象，1 例が腫瘍の増悪により中止となり，完遂率は 80.6％（25/31）であった．増悪した 1 例を除く 30 例で D2 郭清を伴う胃切除を行い，29 例（93.5％）に癌の遺残のない R0 切除が行われた．主要評価項目である病理学的奏効率は 54.8％（17/31）であった．
Grade 3/4 の化学療法関連有害事象は，白血球減少 22.5%，好中球減少 41.9%，悪心・嘔吐 32.3%と血液毒性，消化器毒性は高頻度であったが，発熱性好中球減少症は 6.5％と比較的少なく，化学療法に関連する死亡も認めなかった．また，Grade 2 の術後合併症を 5 例（16.7％），Grade 3 を 2 例（6.7％）認めたが，再手術や術後死亡は認めなかった．
4. 考察
主要評価項目である病理学的奏効率は 54.8％と，期待値の 65％には達しなかった．術前 DCS 療法は様々なレジメンによる検討が行われているが，本試験の各薬剤の容量は他の DCS レジメンと比較して低容量である．本試験と同じ低用量の DCS レジメンを用いた試験の病理学的奏効率は 50-57％であるのに対し（Ito et al., 2017; Hosoda et al., 2019），高用量のレジメンを用いた試験では 65.9％と高いことが報告されており（Hirakawa et al., 2013），期待値に達しなかったのは術前 DCS 療法の 1 コース当たりの投与量が少なかったことが影響した可能性が考えられた．一方，投与コース数 は，本試験では 2 コースの投与としたが，本試験と同じ DCS レジメンを用いた KDOG1001 試験（Hosoda et al., 2019）で，4 コースの投与を受けた患者の病理学的奏効率が 69.5%と良好であったと報告されている．しかし，術前化学療法のコース数を比較検討したCOMPASS 試験（Yoshikawa et al., 2014）や COMPASS-D 試験
（Aoyama et al., 2017）では，コース数を増やしても治療効果は変わらないと報告されており，投与コース数を増やす意義については，慎重な検討が必要と思われる．
化学療法関連有害事象は，本試験と同じ低用量のDCS レジメンでは，好中球減少症 40-55%，消化器毒性が 20-32%，発熱性好中球減少症 5-7%であり許容可能と思われ た．一方，高用量のレジメンでは，好中球減少症 84%，発熱性好中球減少症 16%と，日常臨床で投与するにはリスクが高い可能性がある．また，本試験の術後合併症は比較的少なく，術後死亡例も認めなかった．術前化学療法に低用量のレジメンを採用したことに加え，拡大リンパ節郭清を行った症例がなく，術前化学療法により腫瘍量が減少したことなどが影響した可能性が考えられた．また，術後補助化学療法は 27 例（87.1%）に行い，完遂率は 13 例（48.1%）であった．高度進行癌を対象にしているため早期再発例を多く認めたことが，完遂率が低くなった要因と思われた．
局所進行胃癌に対する術前 DCS 併用療法は，化学療法関連有害事象や術後合併症の点で安全に施行可能であったものの，治療効果は十分とは言えなかった．病理学的奏効率と長期成績の関係については，最終解析で評価する予定である．
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