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A Simple and Easily Reproducible Model of Reversible Obstructive Jaundice in Rats

平谷 清吾 横浜市立大学

2020.03.25

概要

【序論】
胆管癌や膵癌は閉塞性黄疸を来す代表的な悪性疾患である。唯一根治を望める治療が外科的切除であるが手術単独での予後は極めて不良である。近年、癌に対する治療、特に化学療法の発展は目覚ましく、術前化学療法や長期化学療法後に外科的な切除を行うことで予後の改善が示唆されている（Kato et al., 2013）。
術前に胆道ドレナージを行うべきかどうかの是非については未だに結論が出ていない問題である。すなわち、減黄せずに手術を行うと術後に肝障害が遷延することが危惧されるためドレナージは必要という意見や、胆道ドレナージそのものに合併症があること、胆道ドレナージが胆道感染を引き起こし、それが術後感染性合併症を来すことなどからいまだ議論の余地がある（van der Gaag et al., 2010, Sugawara et al., 2013）。閉塞性黄疸の状態では多くの化学療法薬は安全に投与できず胆道ドレナージによる減黄が必要となる。また胆道ドレナージ後（減黄後）の肝切除は行われているものの、いまだ手術後の肝不全は多く、その病態の解明が長い間の問題であったが多くの閉塞性黄疸の動物モデルは不可逆的であ り、適切な動物モデルがないため進展しなかった。今回我々は簡便で再現性の高い、可逆的なラット閉塞性黄疸モデルの作成を目的とした。

【対象及び方法】
実験動物として 7 週齢の Wister 系雄性ラットを用いた。4-0 ポリプロピレン糸（2cm 長）を結紮したU 字型のチタニウム製ヘモクリップで総胆管をクランプすることで閉塞性黄疸を惹起させた。総胆管の周囲にヒアルロン酸癒着防止剤（セプラフィルム®）を敷き閉腹した。3 日後に再開腹し結紮した糸を牽引することでクリップを除去し、黄疸を解除し た。生存率分析のため 30 匹のラットを使用した。可逆的閉塞性黄疸肝（ROJ）群と Sham（SH）群で血液生化学検査および摘出した肝臓の組織病理学的所見について比較検討した。統計学的解析には SPSS version 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA）を使用した。

【結果】
生存率分析では死亡率および合併症発生率は 6.7%であった。閉塞性黄疸を惹起させた 3日後に血性の総ビリルビン（T-Bil）、Asparate aminotransferase (AST)、Alanine aminotransferase (ALT)は ROJ 群で著明に上✁していた (ROJ：Tbil, 6.8+-0.6mg/dl; AST, 490.7+-224IU/L; ALT, 145+-66IU/L)。黄疸を解除した後、血性のT-Bil、AST、ALT 値は有意に減少した。黄疸が引き起こされ、改善したこれらの変化は組織学的にも確認できた。

【考察】
ラットの可逆的な閉塞性黄疸モデルはいくつか報告されている。Huang らは総胆管を結紮し閉塞性黄疸ラットを作成した後、8mm 長、径 0.8mm のプラスチックチューブで結紮部をバイパスするように胆管内に挿入し黄疸を解除したとしているが、これらの方法は非常に繊細な手技を必要とし容易ではないと考えられた（Huang et al., 2017）。Oruc らは、総胆管の周囲に自作のプラスチックチューブを巻き付け、チューブごと総胆管を結紮し閉塞性黄疸モデルを作成した後、その糸を切断することで黄疸を解除したと報告している。すばらしい方法だが、✲用するチューブを自作する必要があり汎用性に乏しいと考えられる（Oruc et al., 2009）。Kirkland らはマウスを対象として、市販の金属クリップに糸を結紮したものを総胆管にクランプし、後に体外に出しておいた糸を牽引することで開腹せずに金属クリップを総胆管から外し閉塞性黄疸を解除する方法を報告している（Kirkland et al., 2010）。しかし、初回手術時に総胆管を確保していないことや、黄疸を解除する際に開腹し直接クリップを視認していないためか、成功率は 37%と低いことが問題であった。我々は Kirkland らの方法を改良しラットに適応することでよりよい可逆的閉塞性黄疸モデルの作成ができるのではないかと考えた。Kirkland らと同様に、黄疸を解除しやすいように、総胆管に対して糸による結紮ではなく金属クリップでクランプすることとした。さらに 4-0 ポリプロピレン糸を金属クリップに結紮し、総胆管の周囲にヒアルロン酸癒着防止剤（セプラフィルム®）を敷くことでより簡便で再現可能な可逆的閉塞性黄疸モデルを作成することができた。成功率は 93.3%であり、これまでの報告よりも良好であった。

【結語】
今回我々は、より簡便で再現可能なラットにおける可逆的閉塞性黄疸モデルを作成することに成功した。このモデルを用いることで今後様々な閉塞性黄疸に対する実験に利用できると考えられた。

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参考文献

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