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A VCP modulator, KUS121, as a promising therapeutic agent for post-traumatic osteoarthritis

Saito, Motoo 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23085

2021.03.23

概要

変形性関節症(OA)は、関節軟骨の変性などにより関節機能が著しく障害されることで、日常生活動作や社会的活動が制限される。靭帯損傷や関節内骨折などの外傷後に生じる OA は外傷性変形性関節症（PTOA）と分類され、手術の進歩によってもPTOA の発症リスクは軽減されていない。よってPTOA への進展リスクを軽減させる疾患修飾薬が待たれるが、未だ臨床応用に至っている有効な薬剤はない。

VCP(Valosin containing protein)は、細胞内の異常タンパク質の処理や酸化ストレスに対するストレス応答の過程で重要なタンパク質である。Kyoto University Substance121(KUS121)は、VCP の重要な働きのうち、ATPase 活性のみを選択的に低下させる。これまで、KUS121 は神経細胞や心筋細胞などで細胞内ATP を維持させ、小胞体ストレスを軽減することで、細胞死を軽減させることが報告されている。今回、KUS121 は関節軟骨に対してもその保護作用を発揮するかどうか、動物 PTOA モデルと培養軟骨細胞を用いて検討した。

まず、動物モデルとして、ラットに対するPTOA の誘導には様々な手術方法が確立されているが、今回は機械的ストレスを与えて急性期の軟骨細胞死を誘導できるCyclic compression loading モデルを採用し、KUS121 関節内投与群と、Vehicle 投与群の二群で検討した。2 週間および４週間で屠殺し組織学的評価を行った。KUS121 投与群では OA スコアである modified Mankin score の改善と損傷領域の縮小が観察された。TUNEL 染色を行うと、Vehicle 投与群では損傷領域にapoptosis が強く誘導されていたのに対し、KUS121 投与群ではapoptosis が軽減された。さらに、免疫組織化学染色では、KUS121 投与群で小胞体ストレス性apoptosis マーカーであるCHOP、細胞外マトリックス分解酵素であるMMP-13 とADAMTS-5の発現が低下していた。

次に、KUS121 の軟骨細胞保護作用の機序について、ヒト軟骨細胞を用いて検討した。ツニカマイシン投与による小胞体ストレス応答を介したapoptosis は、KUS121 を投与することで抑制された。また、ツニカマイシンによる細胞内 ATP の低下と、Caspase3/7 活性の上昇は KUS121 によって抑制された。さらに、ウェスタンブロッティングを用いて小胞体ストレス応答に関連するタンパク質群を評価すると、 KUS121 は顕著に細胞内の小胞体ストレス応答を抑制していることが分かった。KUS121 による IL-1β、 TNF-αなどの炎症性サイトカインと細胞外マトリックス分解酵素の抑制も確認された。

これらの結果から、KUS121 は軟骨に対する保護作用があることがわかり、細胞内ATP の維持、小胞体ストレス性アポトーシスの抑制、細胞外マトリックス分解酵素の発現抑制によって軟骨保護作用を発揮することが示唆された。以上より、KUS121 は新規のPTOA に対する治療薬となり得ることを示した。

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