リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Expansion of gastric intestinal metaplasia with copy number aberrations contributes to field cancerization」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Expansion of gastric intestinal metaplasia with copy number aberrations contributes to field cancerization

Kumagai, Ken 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24138

2022.07.25

概要

【目的】
腸上皮化生は胃へのピロリ菌（Helicobacter pylori）感染に引き続いて生じ、腸上皮化生を認める胃は胃癌のリスクであるといわれている。腸上皮化生自体が胃癌のリスクであるのか、それとも炎症に伴う交絡因子であるのかに関しては、腸上皮化生腺管自体のゲノム変化に関する知見が乏しいため議論が続いている。そのため、胃腺管自体におけるゲノム異常に着目して研究を行った。

【方法・結果】
(1)単一腺管におけるゲノム異常の解析
内視鏡的粘膜下層剥離術により粘膜下層まで採取した胃組織から、内視鏡下かつ実体顕微鏡下に腸上皮化生と判断した部位を採取し上皮のみを分離した。Alcian Blue 染色により杯細胞を染色することで腸上皮化生腺管を非化生腺管と識別し、一腺管単位で分離した。一腺管単位の全エクソン解析を行うために、同一腺管の溶解液を２つに分割し、全ゲノム増幅行程を並行して行った。次世代シーケンサーを用いてそれぞれの全エクソン解析を行い、97.7％(258/264)の変異が一致したことで解析の質が高いことを確認した。 H. pylori感染早期胃癌患者11 症例、H. pylori感染非胃癌患者4 症例、H. pylori未感染患者3 症例から56 腺管を分離し、粘膜内癌11 検体とともに全エクソン解析を行った。また 同様の手法を用いた既報のH. pylori未感染患者8症例13 腺管由来の次世代シーケンサー解析生データ、および公開データベースの胃癌データを再解析した。平均変異数は腸上皮化生で80.8、非化生腺管で29.8、H. pylori 未感染の正常腺管で 17.8 と腸上皮化生に有意に変異が多く(p<0.05)、変異数はいずれの群も年齢と強く相関した（R2=0.934, 0.825, 0.894）。腸上皮化生の変異数は粘膜内癌(89.65)およびStageⅠA 胃癌(81.4)と同等であった。腸上皮化生は変異を獲得しやすいことを示唆する。同一粘膜から得られた腺管の変異が一部共通しており、起源を同一とした腺管が領域を拡大していることを示唆する。
(2) 腺管集塊におけるゲノム異常の解析
腸上皮化生で高頻度に獲得される変異を調べるために、同一患者から分離した多数の腺管集塊を1 サンプルとして、胃癌で高頻度に変異が見られる98 遺伝子に絞って26 症例96 検体でTargetsequencing を行った。MUC6 は非化生腺管集塊で多く変異が見られたが、腸上皮化生で多く変異が見られた遺伝子やアレル頻度が高い変異は認めなかった。遺伝子変異が腸上皮化生を形成する原因ではなく、腸上皮化生の領域進展にも寄与していないことを示唆する。
(3)単一腺管および腺管集塊における発現解析
腸上皮化生が多くの変異を獲得する原因を調べるため、腸上皮化生および非化生腺管集塊由来のRNAを用いてTranscriptome 解析を行ったところ、腸上皮化生はDNA 修復、G2/M チェックポイントおよび有糸分裂紡錘体に関する発現が低下していた。腸上皮化生は修復機構の働きが減弱することにより変異が蓄積しやすいことを示唆するとともに、コピー数変化が出現しやすいことを示唆する。
(4)単一腺管および腺管集塊におけるコピー数解析
単一腺管および腺管集塊の次世代シーケンサーから得られたリードカウントデータを用いてコピー数の解析を行い、既報および公開データベースの胃癌データと比較した。腸上皮化生腺管の24％（7/29）、非化生腺管の 19％(4/21)にコピー数増加を認めたが、正常腺管には認めなかった。腸上皮化生腺管集塊の 45.8%(33/72)で胃癌と同様の部位にコピー数増加を認め、非化生腺管集塊では 8.3％(2/24)にとどまった。腸上皮化生腺管集塊でみられたコピー数変化の 49％（42/86）はサンプル内の 50％以上の細胞に共有されており、コピー数変化は腸上皮化生の領域拡大に寄与していることを示唆する。

【考察】
腸上皮化生腺管は、ゲノム修復に関する機能が低下することで癌と同程度に多くの変異やコピー数変化が蓄積したそれ自体がハイリスクな腺管であり、コピー数変化を有する腺管が領域をもって拡大することで発癌の素地を形成していることが示された。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

References

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68:394–424.

2. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: Diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 1965;64:31–49.

3. Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res 1988;48:3554–60.

4. Polk DB, Peek RM Jr. Helicobacter pylori: gastric cancer and beyond. Nat Rev Cancer 2010;10:403–14.

5. Akbari M, Tabrizi R, Kardeh S, Lankarani KB. Gastric cancer in patients with gastric atrophy and intestinal metaplasia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2019;14:e0219865.

6. Chen H-N, Wang Z, Li X, Zhou Z-G. Helicobacter pylori eradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal metaplasia and dysplasia: evidence from a meta-analysis. Gastric Cancer 2016;19:166–75.

7. Slack JMW. Metaplasia and transdifferentiation: from pure biology to the clinic. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8:369–78.

8. Giroux V, Rustgi AK. Metaplasia: tissue injury adaptation and a precursor to the dysplasia-cancer sequence. Nat Rev Cancer 2017;17:594–604.

9. Curtius K, Wright NA, Graham TA. An evolutionary perspective on field cancerization. Nat Rev Cancer 2018;18:19–32.

10. Martincorena I, Raine KM, Gerstung M, Dawson KJ, Haase K, Van Loo P, et al. Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues. Cell 2018;173:1823.

11. Nguyen LH, Goel A, Chung DC. Pathways of colorectal carcinogenesis. Gastroenterology 2020;158:291–302.

12. Blokzijl F, de Ligt J, Jager M, Sasselli V, Roerink S, Sasaki N, et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature 2016;538:260–4.

13. Chiba T, Marusawa H, Ushijima T. Inflammation-associated cancer development in digestive organs: mechanisms and roles for genetic and epigenetic modulation. Gastroenterology 2012;143:550–63.

14. Matsumoto Y, Marusawa H, Kinoshita K, Endo Y, Kou T, Morisawa T, et al. Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium. Nat Med 2007;13:470–6.

15. Matsumoto Y, Marusawa H, Kinoshita K, Niwa Y, Sakai Y, Chiba T. Up-regulation of activation-induced cytidine deaminase causes genetic aberrations at the CDKN2b- CDKN2a in gastric cancer. Gastroenterology 2010;139:1984–94.

16. Nagata N, Akiyama J, Marusawa H, Shimbo T, Liu Y, Igari T, et al. Enhanced expression of activation-induced cytidine deaminase in human gastric mucosa infected by Helicobacter pylori and its decrease following eradication. J Gastroenterol 2014;49:427–35.

17. Shimizu T, Marusawa H, Matsumoto Y, Inuzuka T, Ikeda A, Fujii Y, et al. Accumulation of somatic mutations in TP53 in gastric epithelium with Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 2014;147:407-17.e3.

18. Huang KK, Ramnarayanan K, Zhu F, Srivastava S, Xu C, Tan ALK, et al. Genomic and Epigenomic Profiling of High-Risk Intestinal Metaplasia Reveals Molecular Determinants of Progression to Gastric Cancer. Cancer Cell 2018;33:137-150.e5.

19. Gutierrez–Gonzalez L, Graham TA, Rodriguez–Justo M, Leedham SJ, Novelli MR, Gay LJ, et al. The clonal origins of dysplasia from intestinal metaplasia in the human stomach. Gastroenterology 2011;140:1251-1260.e6.

20. McDonald SAC, Greaves LC, Gutierrez-Gonzalez L, Rodriguez-Justo M, Deheragoda M, Leedham SJ, et al. Mechanisms of field cancerization in the human stomach: the expansion and spread of mutated gastric stem cells. Gastroenterology 2008;134:500–10.

21. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, Borchard F, Cooper HS, Dawsey SM, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47:251–5.

22. Mizuguchi A, Takai A, Shimizu T, Matsumoto T, Kumagai K, Miyamoto S, et al. Genetic features of multicentric/multifocal intramucosal gastric carcinoma. Int J Cancer 2018.1923–34.

23. Kakiuchi N, Yoshida K, Uchino M, Kihara T, Akaki K, Inoue Y, et al. Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis. Nature 2020;577:260–5.

24. Halper-Stromberg E, Frelin L, Ruczinski I, Scharpf R, Jie C, Carvalho B, et al. Performance assessment of copy number microarray platforms using a spike-in experiment. Bioinformatics 2011;27:1052–60.

25. Franch-Expósito S, Bassaganyas L, Vila-Casadesús M, Hernández-Illán E, Esteban- Fabró R, Díaz-Gay M, et al. CNApp, a tool for the quantification of copy number alterations and integrative analysis revealing clinical implications. Elife 2020;9.

26. Newman S. Interactive analysis of large cancer copy number studies with Copy Number Explorer. Bioinformatics 2015;31:2874–6.

27. Hu J, Hwang SS, Liesa M, Gan B, Sahin E, Jaskelioff M, et al. Antitelomerase therapy provokes ALT and mitochondrial adaptive mechanisms in cancer. Cell 2012;148:651–63.

28. Wiedemeyer WR, Dunn IF, Quayle SN, Zhang J, Chheda MG, Dunn GP, et al. Pattern of retinoblastoma pathway inactivation dictates response to CDK4/6 inhibition in GBM. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:11501–6.

29. Nikaido M, Kakiuchi N, Miyamoto S, Hirano T, Takeuchi Y, Funakoshi T, et al. Indolent feature of Helicobacter pylori-uninfected intramucosal signet ring cell carcinomas with CDH1 mutations. Gastric Cancer 2021;24:1102–14.

30. Yokoyama A, Kakiuchi N, Yoshizato T, Nannya Y, Suzuki H, Takeuchi Y, et al. Age- related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers. Nature 2019. 312–7.

31. Sondka Z, Bamford S, Cole CG, Ward SA, Dunham I, Forbes SA. The COSMIC Cancer Gene Census: describing genetic dysfunction across all human cancers. Nat Rev Cancer 2018;18:696–705.

32. Nanki K, Fujii M, Shimokawa M, Matano M, Nishikori S, Date S, et al. Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium. Nature 2020;577:254–9.

33. Lee-Six H, Olafsson S, Ellis P, Osborne RJ, Sanders MA, Moore L, et al. The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells. Nature 2019;574:532–7.

34. Leedham SJ, Graham TA, Oukrif D, McDonald SAC, Rodriguez-Justo M, Harrison RF, et al. Clonality, founder mutations, and field cancerization in human ulcerative colitis-associated neoplasia. Gastroenterology 2009;136:542-50.e6.

35. Stachler MD, Camarda ND, Deitrick C, Kim A, Agoston AT, Odze RD, et al. Detection of mutations in Barrett’s esophagus before progression to high-grade dysplasia or adenocarcinoma. Gastroenterology 2018;155:156–67.

36. Bian YS, Osterheld MC, Bosman FT, Benhattar J, Fontolliet C. p53 gene mutation and protein accumulation during neoplastic progression in Barrett’s esophagus. Mod Pathol 2001;14:397–403.

37. Dolan K, Walker SJ, Gosney J, Field JK, Sutton R. TP53 mutations in malignant and premalignant Barrett’s esophagus. Dis Esophagus 2003;16:83–9.

38. Snippert HJ, Schepers AG, van Es JH, Simons BD, Clevers H. Biased competition between Lgr5 intestinal stem cells driven by oncogenic mutation induces clonal expansion. EMBO Rep 2014;15:62–9.

39. Vermeulen L, Snippert HJ. Stem cell dynamics in homeostasis and cancer of the intestine. Nat Rev Cancer 2014;14:468–80.

40. Correa P, Shiao YH. Phenotypic and genotypic events in gastric carcinogenesis. Cancer Res 1994;54:1941s–3s.

41. Fenoglio-Preiser CM, Wang J, Stemmermann GN, Noffsinger A. TP53 and gastric carcinoma: a review. Hum Mutat 2003;21:258–70.

42. Choi IJ, Kook M-C, Kim Y-I, Cho S-J, Lee JY, Kim CG, et al. Helicobacter pylori therapy for the prevention of metachronous gastric cancer. N Engl J Med 2018;378:1085–95.

43. Fukase K, Kato M, Kikuchi S, Inoue K, Uemura N, Okamoto S, et al. Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:392–7.

44. Kodama M, Okimoto T, Mizukami K, Hirashita Y, Wada Y, Fukuda M, et al. Gastric mucosal changes, and sex differences therein, after Helicobacter pylori eradication: A long-term prospective follow-up study. J Gastroenterol Hepatol 2021;36:2210–6.

45. Yamashita S, Kishino T, Takahashi T, Shimazu T, Charvat H, Kakugawa Y, et al. Genetic and epigenetic alterations in normal tissues have differential impacts on cancer risk among tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115:1328–33.

Supplementary References

1. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513:202–9.

2. Rokutan H, Abe H, Nakamura H, Ushiku T, Arakawa E, Hosoda F, et al. Initial and crucial genetic events in intestinal-type gastric intramucosal neoplasia. J Pathol 2019;247:494–504.

3. Wang K, Yuen ST, Xu J, Lee SP, Yan HHN, Shi ST, et al. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer. Nat Genet 2014;46:573–82.

4. Huang KK, Ramnarayanan K, Zhu F, Srivastava S, Xu C, Tan ALK, et al. Genomic and Epigenomic Profiling of High-Risk Intestinal Metaplasia Reveals Molecular Determinants of Progression to Gastric Cancer. Cancer Cell 2018;33:137-150.e5.

5. Kakiuchi N, Yoshida K, Uchino M, Kihara T, Akaki K, Inoue Y, et al. Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis. Nature 2020;577:260–5.

6. Thorvaldsdóttir H, Robinson JT, Mesirov JP. Integrative Genomics Viewer (IGV): high-performance genomics data visualization and exploration. Brief Bioinform 2013;14:178–92.

7. Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res 2010;38:e164.

8. Blokzijl F, Janssen R, van Boxtel R, Cuppen E. MutationalPatterns: comprehensive genome-wide analysis of mutational processes. Genome Med 2018;10.

9. Martincorena I, Raine KM, Gerstung M, Dawson KJ, Haase K, Van Loo P, et al. Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues. Cell 2018;173:1823

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る