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Is Generalized and Segmental Dystonia Accompanied by Impairments in the Dopaminergic System?

池澤 淳 横浜市立大学

2022.03.25

概要

1.序論
ジストニアは不随意運動症の一種であり，その病態は大脳皮質-大脳基底核ループにおいてパーキンソン病と逆の機序，すなわち，直接路の亢進・間接路の低下によると説明されてきた．しかし，近年では大脳基底核だけでなく小脳・大脳皮質・視床などを含む脳のネットワーク障害であると考えられつつある(Schirinzi T, et al., 2018)．黒質線条体ドパミン系の関与については言及されていないが，ドパミン合成経路の酵素異常症であるDYT5(DYTGCH1，瀬川病)，ドパミン受容体拮抗薬の長期投与が原因である遅発性ジストニアなど，一部のジストニアはドパミン系の機能低下により発症する．さらに，全身性ジストニアを中心とした病理学的検討において黒質神経細胞の減少が報告され(Iacono D, et al., 2015)，DYT5以外でもドパミン産生機能の低下が示唆されている．本研究では神経メラニン画像(neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging, NM-MRI)，ドパミントランスポーター単一光子放射線断層撮影(dopamine transporter single photon emission computed tomography, DAT SPECT, 123I FP-CIT SPECT)を用いてジストニアにおけるドパミン産生機能を検討することを目的とした．

2.対象と方法
東京都立神経病院倫理委員会の承認(TS-H30-053)の下に，2017年1月から2019年12月の間に，Movement Disorder Society (MDS)の診断・分類基準(Albanese A, et al., 2013)により全身性・分節性ジストニアと診断された患者を対象とした．脳MRIにおいて異常を示す例や，顕著な精神症状や知能低下を示す例，その他神経変性疾患が示唆される症例を除外し，ジストニア群18例(平均40±2.6歳，M/F12/6，全身性/分節性16/2，一次性/二次性14/4)を対象とした．

対照群として，ジストニア群と年齢が合致させた健常者群27例(39±1.8歳M/F15/12)に加え，パーキンソン病(PD)群18例(52±1.2歳、M/F12/6)を用いた．ジストニア群とごく初期のPD群を比較するため，PD群は発症5年以内でジストニア症状を欠き，wearing offやジスキネジアなどの運動合併症を伴わず，未治療もしくは夜間以降に内服をせずに翌日に評価した状態overnight washout)で Hoehn & Yahr分類I～IIの患者を抽出した．

方法については，(1)NM-MRIにおいて中脳の高信号領域として描出される黒質メラニンの高信号域領域(The area corresponding to NM in the SN, NM-SN領域)を盲検下で計測した．(2)さらにジストニア群17例，PD群8例においてDATSPECTを撮像した．DATSPECTの画像データは，線条体ファントムを用いて日本人のデータベースを基に標準化を行った．この標準化により，ジストニア群及びPD群のDATSPECTを，線条体と全脳のドパミン再取込の比であるcalibrated specific binding ratio (cSBR）を指標として，256人の健康者データベースと比較することが可能となった．また，Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale(FMDRS)(120点満点，点数が高いほど重症)を用いてジストニアの重症度を評価し，画像データとFMDRSの結果の相関を検討した．

3. 結果
(1) NM-SN 領域は，ジストニア群平均 31±4.2，PD 群 28±3.8，健常者群 43±3. 8 であり，ジストニア群と PD 群は健常者群よりも有意に低値(p<0.05)であったがジストニア群と PD 群に有意差は見られなかった(p=0.28)．NM-SN 領域は FMDRS と逆相関した( r=- 0.48, p<0.05)．(2) cSBR 値は，ジストニア群 5.1±0.2，PD 群 2.8±0.2，健常者群予測値 9.2 であった．NM-SN 領域においてはジストニア群と PD 群は同程度の減少を示していたが，cSBR ではPD 群のほうがジストニア群よりも有意に低値であった(p<5x10-6)．ジストニア群において，NM-SN 領域と同様に cSBR も FMDRS と逆相関を示した(r=-0.53, p<0.05)．

4. 考察
全身性および分節性ジストニア患者において，NM-MRI における NM-SN 領域および DAT SPECT の cSBR の双方が低下しており，ドパミン系の障害が存在することが明らかとなった．NM-SN 領域とcSBR の双方がFMDRS と相関したことから，ドパミン産生障害が全身性および分節性ジストニアの病態および症状発現に関係していると考えられ，ネットワーク障害の一つとして黒質線条体ドパミン系が関与している可能性が示唆された．

一方で，NM-SN 領域とcSBR の結果には乖離がみられたことから，全身性・分節性ジストニアにおける黒質異常は，PD における変性とは様相が異なると考えられた．すなわち，ドパミン系の関与のメカニズムがPD とジストニアで異なっていることが示唆された．

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