リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Generation of GM-CSF-producing antigen-presenting cells that induce a cytotoxic T cell-mediated antitumor response」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Generation of GM-CSF-producing antigen-presenting cells that induce a cytotoxic T cell-mediated antitumor response

真島 宏聡 広島大学

2021.03.23

概要

【研究の背景】
樹状細胞（dendritic cell：DC）は生体内で最も強力な T 細胞刺激活性を有した抗原提示細胞であり、がん免疫においてはがんを排除する T 細胞応答の誘導に中心的な役割を担っている。この DC に「がん抗原」を負荷して生体に投与することで体内のがん反応性 T 細胞を活性化する「DC ワクチン」は、有力ながん免疫療法の 1 つとしてその効果が期待されている。しかし、現在実施されているDCワクチンにはがん患者の末梢血中の前駆細胞から誘導したDCが用いられているが、この方法は誘導効率が悪く、誘導した DC の機能が安定であり、期待された臨床効果を安定して得ることが難しい。また、治療に十分な量の DC を調達するためには大量・頻回の採血やアフェレーシスが必要であることや、個別化医療の高額な費用が治療普及の妨げとなっている。
以前、我々はマウス iPS 細胞から誘導したミエロイド細胞に増殖因子 c-Myc を遺伝子導入することで、GM-CSF 依存性に増殖するミエロイド細胞（iPS cell-derived proliferating myeloid cell：iPSC-pMC）を構築し、がんワクチン治療に応用可能なミエロイド細胞の安定・大量供給を可能にする技術を開発した（Zhang R，et al．Cancer Immunol．Res．2015）。本研究では、 iPSC-pMC の遺伝子改変により機能修飾を行った抗原提示細胞を作成し、その細胞を用いたがんワクチン治療法の効果について報告する。

【方法/結果】
抗腫効果の増強ならびに操作性の向上を期待し、レンチウイルスベクターを用いて GM-CSF 遺伝子を導入した iPSC-pMC を作製した（GM-CSF 産生 iPSC-pMC：GM-pMC）。遺伝子導入前後で表面形質や形態に変化はなく、T 細胞刺激に重要な役割を担う抗原提示分子（MHC class I/II）、および共刺激分子（CD40、CD80、CD86）の発現を認めた。GM-pMC は自身が産生する GM-CSF により、培地に GM-CSF などのサイトカインを添加せずとも安定して増殖するため、より簡便に培養可能となり操作性が向上した。遺伝子導入前の iPSC-pMC に比べ生体内投与後の生存能に優れており、さらに GM-pMC が産生する GM-CSF が T 細胞の増殖を誘導することが明らかになった。その結果、H-2Kb 拘束性オボアルブミン（OVA）ペプチドを負荷したGM-pMC を同系マウスに腹腔内投与すると生体内で効率よくOVA 特異的CD8+ T細胞応答を誘導し、皮下移した OVA 発現マウスメラノーマ細胞株（MO4）の生着を抑制することで生存期間を延長した。この効果は骨髄由来 DC（BM-DC）を用いた場合と同等であった。
GM-pMC はiPS 細胞由来であるため、投与後に奇形腫などの造腫性のリスクが懸念される。そこで、GM-pMC の生体内増殖を抑制することを目的に、放射線照射（85Gy）した OVA 負荷 GM-pMC を投与して MO4 腫対する生着抑制効果を評価したところ、未照射の GM-pMC と遜色ない OVA 特異的 CD8+ T 細胞応答を惹起して、BM-DC を用いた場合と同等の抗腫効果が認められた。したがって、投与前放射線照射による GM-pMC の安全性の向上が可能と考えられた。
次に、MO4 担癌マウスに対して、OVA 負荷 GM-pMC を投与する治療の効果を検証した。
GM-pMC ワクチンは、免疫チェックポイント阻害剤（抗 CTLA-4 抗体＋抗 PD-L1 抗体、以下ICIs）より抗腫瘍効果に優れており、両者を併用することで最も強い効果を発揮した。治療後のがん組織内の免疫細胞をフローサイトメトリーで解析したところ、GM-pMC ワクチンにより細胞傷害分子（パーフォリンまたはグランザイム B）を発現する CD8+ T 細胞と NK 細胞が著明に増加しており、ICIs を併用すると CD8+ T 細胞や NK 細胞をさらに増加させるだけでなく、骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）を減少させることも観察され、これらが抗腫瘍効果に寄与していると考えられた。GM-pMC ワクチン投与による末梢血中の炎症性サイトカインの上昇や、全身の各臓器への炎症細胞の浸潤などを認めず、明らかな有害事象は観察されなかった。

【本研究の意義と今後の展望】
本研究では、マウス iPS 細胞由来のミエロイド細胞に GM-CSF 産生能を賦与することで、優れたがんワクチン効果を発揮する抗原提示細胞を作製した。この細胞を HLA ホモ iPS 細胞ストックから作製してバンク化することで、細胞調達のための頻回の採血や煩雑な誘導作業を必要とせず、安定した抗腫効果を発揮するがん治療用抗原提示細胞を簡便に提供することが可能になると期待される。

論文の公開元へ

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. Palucka K, Banchereau J. Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines. Immunity. 2013;39:38–48. doi:10.1016/j.immuni.20 13.07.004.

2. Anguille S, Smits EL, Lion E, van Tendeloo VF, Berneman ZN. Clinical use of dendritic cells for cancer therapy. Lancet Oncol. 2014;15:e257–e267. doi:10.1016/s1470-2045(13)70585-0.

3. Sprooten J, Ceusters J, Coosemans A, Agostinis P, De Vleeschouwer S, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L, Garg AD. Trial watch: dendritic cell vaccination for cancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2019;8:e1638212. doi:10.1080/2162402 X.2019.1638212.

4. Garg AD, Vara Perez M, Schaaf M, Agostinis P, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial watch: dendritic cell-based anticancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2017;6:e1328341. doi:10.10 80/2162402X.2017.1328341.

5. Bloy N, Pol J, Aranda F, Eggermont A, Cremer I, Fridman WH, Fucikova J, Galon J, Tartour E, Spisek R, et al. Trial watch: dendritic cell-based anticancer therapy. Oncoimmunology. 2014;3:e963424. doi:10.4161/21624011.2014.963424.

6. Banchereau J, Palucka AK. Dendritic cells as therapeutic vaccines against cancer. Nat Rev Immunol. 2005;5:296–306. doi:10.1038/ nri1592.

7. Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer. 2012;12:265–277. doi:10.1038/nrc3258.

8. Bol KF, Schreibelt G, Gerritsen WR, de Vries IJ, Figdor CG. Dendritic cell-based immunotherapy: state of the art and beyond. Clin Cancer Res. 2016;22:1897–1906. doi:10.1158/1078-0432.CCR- 15-1399.

9. Failli A, Legitimo A, Orsini G, Romanini A, Consolini R. Numerical defect of circulating dendritic cell subsets and defective dendritic cell generation from monocytes of patients with advanced melanoma. Cancer Lett. 2013;337:184–192. doi:10.1016/ j.canlet.2013.05.013.

10. Orsini G, Legitimo A, Failli A, Ferrari P, Nicolini A, Spisni R, Miccoli P, Consolini R. Defective generation and maturation of dendritic cells from monocytes in colorectal cancer patients during the course of disease. Int J Mol Sci. 2013;14:22022–22041. doi:10.3390/ijms141122022.

11. Verronese E, Delgado A, Valladeau-Guilemond J, Garin G, Guillemaut S, Tredan O, Ray-Coquard I, Bachelot T, N’Kodia A, Bardin-Dit-Courageot C, et al. Immune cell dysfunctions in breast cancer patients detected through whole blood multi-parametric flow cytometry assay. Oncoimmunology. 2016;5:e1100791. doi:10.1080/2162402X.2015.1100791.

12. Guo Y, Lei K, Tang L. Neoantigen vaccine delivery for personalized anticancer immunotherapy. Front Immunol. 2018;9. doi:10.3389/ fimmu.2018.01499.

13. Jiang Z, Han Y, Cao X. Induced pluripotent stem cell (iPSCs) and their application in immunotherapy. Cell Mol Immunol. 2014;11:17–24. doi:10.1038/cmi.2013.62.

14. Sachamitr P, Hackett S, Fairchild PJ. Induced pluripotent stem cells: challenges and opportunities for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2014;5:176. doi:10.3389/fimmu.2014.00176.

15. Zhang R, Liu T-Y, Senju S, Haruta M, Hirosawa N, Suzuki M, Tatsumi M, Ueda N, Maki H, Nakatsuka R, et al. Generation of mouse pluripotent stem cell-derived proliferating myeloid cells as an unlimited source of functional antigen-presenting cells. Cancer Immunol Res. 2015;3:668–677. doi:10.1158/2326-6066.CIR-14-0117.

16. Hamilton JA, Achuthan A. Colony stimulating factors and myeloid cell biology in health and disease. Trends Immunol. 2013;34:81–89. doi:10.1016/j.it.2012.08.006.

17. Min L, Mohammad Isa SAB, Shuai W, Piang CB, Nih FW, Kotaka M, Ruedl C. Cutting edge: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is the major CD8+ T cell-derived licen- sing factor for dendritic cell activation. J Immunol. 2010;184:4625–4629. doi:10.4049/jimmunol.0903873.

18. Kaufman HL, Ruby CE, Hughes T, Slingluff CL Jr. Current status of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the immunotherapy of melanoma. J Immunother Cancer. 2014;2:11. doi:10.1186/2051-1426-2-11.

19. Borrello I, Pardoll D. GM-CSF-based cellular vaccines: a review of the clinical experience. Cytokine Growth Factor Rev. 2002;13:185–193. doi:10.1016/S1359-6101(01)00034-X.

20. Shi Y, Liu CH, Roberts AI, Das J, Xu G, Ren G, Zhang Y, Zhang L, Yuan ZR, Tan HSW, et al. Granulocyte-macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF) and T-cell responses: what we do and don’t know. Cell Res. 2006;16:126–133. doi:10.1038/sj. cr.7310017.

21. Bezu L, Kepp O, Cerrato G, Pol J, Fucikova J, Spisek R, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial watch: peptide-based vaccines in anticancer therapy. Oncoimmunology. 2018;7:e1511506. doi:10.1080/2162402X.2018.1511506.

22. Joffre OP, Segura E, Savina A, Amigorena S. Cross-presentation by dendritic cells. Nat Rev Immunol. 2012;12:557–569. doi:10.1038/ nri3254.

23. Watanabe N, Hanabuchi S, Soumelis V, Yuan W, Ho S, de Waal Malefyt R, Liu Y-J. Human thymic stromal lymphopoietin 16 H. MASHIMA ET AL. promotes dendritic cell-mediated CD4+ T cell homeostatic expansion. Nat Immunol. 2004;5:426–434. doi:10.1038/ni1048.

24. Ge Q, Palliser D, Eisen HN, Chen J. Homeostatic T cell prolifera- tion in a T cell-dendritic cell coculture system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:2983–2988. doi:10.1073/pnas.052714199.

25. Gutierrez-Aranda I, Ramos-Mejia V, Bueno C, Munoz-Lopez M, Real PJ, Mácia A, Sanchez L, Ligero G, Garcia-Parez JL, Menendez P, et al. Human induced pluripotent stem cells develop teratoma more efficiently and faster than human embryonic stem cells regardless the site of injection. Stem Cells. 2010;28:1568–1570. doi:10.1002/stem.471.

26. Miura K, Okada Y, Aoi T, Okada A, Takahashi K, Okita K, Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, Ohnuki M, et al. Variation in the safety of induced pluripotent stem cell lines. Nat Biotechnol. 2009;27:743–745. doi:10.1038/nbt.1554.

27. Chen M, Wang YH, Wang Y, Huang L, Sandoval H, Liu YJ, Wang J. Dendritic cell apoptosis in the maintenance of immune tolerance. Science. 2006;311:1160–1164. doi:10.1126/scienc e.1122545.

28. Johansson-Percival A, He B, Li Z-J, Kjellén A, Russell K, Li J, Larma I, Ganss R. De novo induction of intratumoral lymphoid structures and vessel normalization enhances immunotherapy in resistant tumors. Nat Immunol. 2017;18:1207–1217. doi:10.1038/ni.3836.

29. Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015;348:56–61. doi:10.1126/science.aaa8172.

30. Yang P, Song H, Qin Y, Huang P, Zhang C, Kong D, Wang W. Engineering dendritic-cell-based vaccines and PD-1 blockade in self-assembled peptide nanofibrous hydrogel to amplify antitumor T-cell immunity. Nano Lett. 2018;18:4377–4385. doi:10.1021/acs. nanolett.8b01406.

31. Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, van Baren N, Lucas S, Kvistborg P, Thielemans K, Neyns B. Phase II study of autologous monocyte-derived mRNA electroporated dendritic cells (TriMixDC-MEL) plus ipilimumab in patients with pretreated advanced melanoma. J Clin Oncol. 2016;34:1330–1338. doi:10.1200/JCO.2015.63.4121.

32. Chen S, Lee L-F, Fisher TS, Jessen B, Elliott M, Evering W, Logronio K, Tu GH, Tsaparikos K, Li X, et al. Combination of 4-1BB agonist and PD-1 antagonist promotes antitumor effector/ memory CD8 T cells in a poorly immunogenic tumor model. Cancer Immunol Res. 2015;3:149–160. doi:10.1158/2326-6066. CIR-14-0118.

33. Juneja VR, McGuire KA, Manguso RT, LaFleur MW, Collins N, Haining WN, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-L1 on tumor cells is sufficient for immune evasion in immunogenic tumors and inhi- bits CD8 T cell cytotoxicity. J Exp Med. 2017;214:895–904. doi:10.1084/jem.20160801.

34. Zhu G, Mei L, Vishwasrao HD, Jacobson O, Wang Z, Liu Y, Yung BC, Fu X, Jin A, Niu G, et al. Intertwining DNA-RNA nanocapsules loaded with tumor neoantigens as synergistic nano- vaccines for cancer immunotherapy. Nat Commun. 2017;8:1482. doi:10.1038/s41467-017-01386-7.

35. Li L, Goedegebuure SP, Gillanders WE. Preclinical and clinical development of neoantigen vaccines. Ann Oncol. 2017;28:xii11– xii17. doi:10.1093/annonc/mdx681.

36. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348:69–74. doi:10.1126/science. aaa4971.

37. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE, Hu J, Hocker JD, Hawk NV, Kapoor V, et al. The transcription factor c-Myb regulates CD8+ T cell stemness and antitumor immunity. Nat Immunol. 2019;20:337–349. doi:10.1038/s41590- 018-0311-z.

38. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, Carmona SJ, Scarpellino L, Gfeller D, Pradervand S, et al. Intratumoral Tcf1(+)PD-1(+)CD8 (+) T cells with stem-like properties promote tumor control in response to vaccination and checkpoint blockade immunotherapy. Immunity. 2019;50:195–211 e110. doi:10.1016/j.immuni.20 18.12.021.

39. Sachamitr P, Leishman AJ, Davies TJ, Fairchild PJ. Directed differ- entiation of human induced pluripotent stem cells into dendritic cells displaying tolerogenic properties and resembling the CD141 (+) subset. Front Immunol. 2017;8:1935. doi:10.3389/ fimmu.2017.01935.

40. Choi KD, Vodyanik M, Slukvin II. Hematopoietic differentiation and production of mature myeloid cells from human pluripotent stem cells. Nat Protoc. 2011;6:296–313. doi:10.1038/nprot.20 10.184.

41. Mempel TR, Henrickson SE, Von Andrian UH. T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases. Nature. 2004;427:154–159. doi:10.1038/nature02238.

42. Veglia F, Tyurin VA, Blasi M, De Leo A, Kossenkov AV, Donthireddy L, To TKJ, Schug Z, Basu S, Wang F, et al. Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer. Nature. 2019;569:73–78. doi:10.1038/s41586-019-1118-2.

43. Parmiani G, Castelli C, Pilla L, Santinami M, Colombo MP, Rivoltini L. Opposite immune functions of GM-CSF administered as vaccine adjuvant in cancer patients. Ann Oncol. 2007;18:226–232. doi:10.1093/annonc/mdl158.

44. Serafini P, Carbley R, Noonan KA, Tan G, Bronte V, Borrello I. High-dose granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-producing vaccines impair the immune response through the recruitment of myeloid suppressor cells. Cancer Res. 2004;64:6337–6343. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0757.

45. Tsuchiya N, Zhang R, Iwama T, Ueda N, Liu T, Tatsumi M, Sasaki Y, Shimoda R, Osako Y, Sawada Y, et al. Type I interferon delivery by iPSC-derived myeloid cells elicits antitumor immunity via XCR1+ dendritic cells. Cell Rep. 2019;29:162–175.e169. doi:10.1016/j.celrep.2019.08.086.

46. Heckler M, Dougan SK. Unmasking pancreatic cancer: epitope spreading after single antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy in a human Phase I trial. Gastroenterology. 2018;155:11–14. doi:10.1053/j.gastro.2018.06.023.

47. O’Donnell JS, Teng MWL, Smyth MJ. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16:151–167. doi:10.1038/s41571-018-0142-8.

48. Kooreman NG, Kim Y, de Almeida PE, Termglinchan V, Diecke S, Shao N-Y, Wei -T-T, Yi H, Dey D, Nelakanti R, et al. Autologous iPSC-based vaccines elicit anti-tumor responses in vivo. Cell Stem Cell. 2018;22:501–513 e507. doi:10.1016/j.stem.2018.01.016.

49. McCormick F. Cancer gene therapy: fringe or cutting edge? Nat Rev Cancer. 2001;1:130–141. doi:10.1038/35101008.

50. Di Stasi A, Tey S-K, Dotti G, Fujita Y, Kennedy-Nasser A, Martinez C, Straathof K, Liu E, Durett AG, Grilley B, et al. Inducible apoptosis as a safety switch for adoptive cell therapy. N Engl J Med. 2011;365:1673–1683. doi:10.1056/NEJMoa1106152.

51. Umekage M, Sato Y, Takasu N. Overview: an iPS cell stock at CiRA. Inflamm Regen. 2019;39:17. doi:10.1186/s41232-019- 0106-0.

52. Xu H, Wang B, Ono M, Kagita A, Fujii K, Sasakawa N, Ueda T, Gee P, Nishikawa M, Nomura M, et al. Targeted disruption of HLA genes via CRISPR-cas9 generates iPSCs with enhanced immune compatibility. Cell Stem Cell. 2019;24:566–578 e567. doi:10.1016/j. stem.2019.02.005.

53. Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 2014;15:550. doi:10.1186/s13059-014-0550-8.

54. da Huang W, Sherman BT, Lempicki RA. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinfor- matics resources. Nat Protoc. 2009;4:44–57. doi:10.1038/ nprot.2008.211.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る