論文の公開元へ食物摂取頻度調査票による糖質摂取量の妥当性および2型糖尿病リスクとの関連
概要
【背景・目的】
世界の糖尿病患者数は2019年時点で4億6300万人であり，2045年には7億人に上ると推計されている。糖尿病のほとんどは2型糖尿病であり，その潜在的な病因のひとつとして食事が挙げられ，糖質の摂取量についても2型糖尿病罹患との関連が着目されている。しかし，欧米の集団を対象とした前向きコホート研究の報告では結果は一致しておらず，また，アジア人を対象とした研究は不足している。さらに日本人において，糖質の摂取基準は未だ確立されておらず，糖尿病をはじめとした慢性疾患発症リスクとの関連について，そのエビデンスを構築することは喫緊の課題である。また，そのためには大規模集団において糖質摂取量を的確に評価する必要があるが，その方法は確立されていない。
多目的コホート研究（Japan Public Health Center-based prospective Study on Cancer and Cardiovascular Diseases, JPHC Study）は1990年に開始した日本の大規模コホート研究で，食物摂取頻度調査票（Food frequency questionnaire, FFQ）を用いた食事調査や，糖尿病やがん，循環器疾患をはじめとした疾病罹患の追跡調査を行い，食事や生活習慣と疾病との関連が研究されている。FFQは食事記録と比較して大規模集団の食事評価を少ない負担で実施することが可能な食事調査方法である。2015年に炭水化物成分表が発表され，糖質の種類別の摂取量もFFQから推計できるようになったが，このFFQによる糖質摂取量の推計値について，妥当性と再現性についてはまだ検証されていない。この検証が出来れば，日本人における糖質摂取量と疾病との関連を検討することができるようになる。
以上のことから，本研究では，（I）JPHC Studyの食物摂取頻度調査票（FFQ）について糖質摂取量推定値の妥当性と再現性を検証し，（II）その糖質摂取量推定値を用いて，JPHC Studyの参加者集団における2型糖質摂取量と糖尿病リスクとの関連を検討することとした。
（I） FFQによる糖質摂取量推定値の妥当性および再現性の検証
【方法】
1. JPHC Study参加者および解析対象者
JPHC Studyは40歳から69歳の男女を対象とした前向きコホート研究である。コホートIとIIがあり，Iは岩手県二戸，秋田県横手，長野県佐久，沖縄県中部，東京都葛飾区の各保健所管轄区で1990年に，IIは茨城県水戸，新潟県長岡，高知県中央東，長崎県上五島，沖縄県宮古，大阪府吹田の各保健所管轄区および国立循環器病研究センターで1993年に開始した。5年後調査はコホートIで1995年，コホートIIで1998年に開始し，この5年後調査時に使用したFFQを本研究の検証対象とした。
FFQ妥当性研究の参加者は1994年から1998年の間に，1年かけて合計28日間の食事記録調査(Dietary Record, DR)を実施した。また，コホートIの一部の参加者はDR実施中に24時間蓄尿を2回(春と秋)採取した。DR終了後に，FFQに回答し，これを妥当性の検証に用いた(FFQ for validity, FFQv)。参加者はFFQvの回答から1年(コホートIIの茨城のみ9か月)あけてFFQに回答し，これを再現性の検証に用いた(FFQ for reproducibility, FFQr)。コホートIでは120組，コホートIIでは196組の夫婦を勧誘し，DRとFFQvに回答したコホートIの男性102人，女性113人(合計215人)とコホートIIの男性174人と女性176人(合計350人)を妥当性検証の対象とした。また，DR実施中に24時間蓄尿を採取したコホートIの男性27人，女性45人(合計72人)をFFQと尿中糖との比較対象者とした。さらに，FFQvとFFQrの両方に回答したコホートIの男性101人，女性108人(合計209人)，コホートIIの男性143人，女性146人(合計289人)を再現性検証の対象とした。本研究は国立がん研究センター倫理審査委員会の承認を得て実施した(No.2016-428)。
2. 5年後調査時の食物摂取頻度調査票(FFQ)および妥当性研究の食事記録(DR)
FFQは147食品について過去1年間の習慣的な摂取量をたずねる調査票である。回答者は各食品または料理について，ポーションサイズ(目安量より少ない(半分以下)/同じ/多い(1.5倍以上))と摂取頻度(ほぼ食べない/1か月に1～3回/1週間に1～2回/1週間に3～4回/1週間に5～6回/1日1回/1日2～3回/1日4～6回/1日7回以上)を回答した。また，米飯摂取量については茶碗のサイズ，1日の摂取杯数等を回答し，さらに，コーヒーや紅茶に入れる砂糖の量，日常的な調理方法，汁物の汁をどのくらい飲むか等も回答した。
コホートIの215人とコホートIIの350人は，連続7日間のDRを4季節実施した。対象者は栄養士の調査員に摂取した食事と飲料すべてを可能な限り詳細に記録するよう説明を受けた。実施期間中，統一された方法で，栄養士によって記録内容が確認された。
3. FFQおよびDRの栄養計算
本研究では単純糖質である単糖類(グルコース，フルクトース，ガラクトース)および二糖類(スクロース，マルトース，ラクトース，トレハロース)とこれらの合計（合計単純糖質），および複合糖質である多糖類(でん粉)を対象とした。摂取量の算出にあたり，FFQに登場する147食品中，75食品は炭水化物成分表に収載され，残る72食品は未収載だった。未収載食品のうち18食品は類似食品に置き換え，計算対象とした。残りの54食品のうち6食品は管理栄養士が炭水化物成分表に収載されている食品でレシピ分解し，計算対象とした。残る48食品はポーションサイズ毎の利用可能炭水化物が1g未満であるため，計算対象外とした。
DRには合計1241食品が記録された。そのうち743食品は炭水化物成分表に収載されておらず，その中で141食品をFFQと同様に置換またはレシピ分解して計算対象とした。残りの602食品は利用可能炭水化物の含有量が少ない，または登場頻度が極めて少ないため，糖質摂取量の推計に影響が少ないとみなし，計算対象外とした。
4. 尿中糖濃度
尿中のフルクトースとスクロースの濃度(µg/mL)は単糖類と二糖類を合計した単純糖質摂取量の客観的指標として有用であることが知られている。妥当性検証におけるコホートIの対象者72人について，春と秋に1日ずつ24時間蓄尿を採取し，その尿中糖濃度を測定した。72人×2日の合計144サンプルについて，測定キット(F-kit Sucrose/D-glucose/D-Fructose; Roche/R-Biopharm AG, Darmstadt, Germany)を用いて分光光度計(Nano-Drop ND-1000 Spectrophotometer, Nano Drop Technologies, DE, USA)で測定した。
5. 統計解析
糖質摂取量に寄与する食品群を男女別にDRから算出した。グルコース，フルクトース，ガラクトース，スクロース，マルトース，ラクトース，合計単純糖質(前述6つの糖質の合計)，でん粉摂取量の平均値と標準偏差(SD)をFFQとDRについて，コホートと男女別に算出した。各摂取量について，Spearmanの順位相関係数をFFQvとDRについて算出し妥当性の検証に用い，FFQvとFFQrについて算出し再現性の検証に用いた。相関係数は，粗摂取量とエネルギー調整後(密度法，%エネルギー)の摂取量についてそれぞれ算出した。
また，尿中糖濃度（尿中フルクトース濃度と尿中スクロース濃度を合計し，採取した2回の平均値）とFFQvから算出した合計単純糖質摂取量について，Spearmanの順位相関係数を算出し，妥当性の検証に用いた。相関係数は，粗合計単純糖質摂取量と粗尿中糖濃度，エネルギー調整後(密度法)の摂取量と尿中クレアチニン濃度による調整後の濃度について算出した。
【結果および考察】
妥当性検証の対象者について，コホートI・IIの男女で，年齢は53～59歳，BMIは約24(kg/m2)だった。DRの結果から，合計単純糖質摂取量の寄与割合が高い食品群は，男性で果実類(21.3%)，野菜類(14.3%)，砂糖類(14.2%)，女性で果実類(24.4%)，菓子類(19.3%)，乳類(13.1%)だった。合計単純糖質摂取量は女性よりも男性の方が多かった。
合計単純糖質について，妥当性の検証では，FFQとDRの相関係数は密度法によるエネルギー調整後で，コホートIの男性で0.64(n=102)，女性で0.48(n=113)，コホートIIの男性で0.62(n=174)，女性で0.37(n=176)で，中等度の相関を示した。相関はコホートIIよりもIで，女性よりも男性でより高かった。その他の糖質も中等度の相関を示した。FFQ(エネルギー調整後)と尿中糖(尿中クレアチニン濃度での調整後)の相関係数は，0.27(n=72)だった。
再現性の検証では，2回のFFQの相関係数は密度法によるエネルギー調整後で，合計単純糖質について，コホートIの男性で0.63(n=101)，女性で0.55(n=108)，コホートIIの男性で0.66(n=143)，女性で0.63(n=146)で，中等度の相関を示した。その他の糖質も中等度の相関を示した。
FFQによる糖質摂取量推定値の妥当性検証において，DRとの比較結果は先行研究と同等の相関を示した。また，FFQから算出した合計単純糖質摂取量推定値は尿中糖濃度とも相関を示し，客観的指標との比較でも妥当性が検証された。再現性の検証においても2回のFFQの比較結果は先行研究と同等の相関を示した。以上より，JPHC Study5年後調査のFFQについて，糖質摂取量推定値の妥当性と再現性が確認され，疾病との関連の評価に用いることが可能と示された。
（II） 糖質摂取量と2型糖尿病リスクとの関連の検討
【方法】
1. 解析対象者
JPHC Studyは，5年毎の調査において，既往歴，家族歴，喫煙，飲酒，食習慣等についての質問票調査を実施している。本研究は，使用されたFFQがより多くの食品を対象としているため，5年後調査（コホートI：1995年開始，コホートII：1998年開始）をベースラインとして解析した。対象者は，JPHC Studyの5年後調査の参加者89,947人のうち，重篤疾患，腎疾患，糖尿病の既往がある者（14,359人），エネルギー摂取量が±3標準偏差の範囲外の者（736人），10年後調査のアンケートに回答しなかった者（10,175人）を除いた，64,677人（男性27,797人，女性36,880人）を対象とした。本研究は国立がん研究センター倫理審査委員会の承認を得て実施した(No.2015-085)。
2. 糖質摂取量の推定（曝露因子）
糖質摂取量の推定に用いた5年後調査時のFFQと計算方法については（I）で先述の通り。曝露因子は，単糖類であるグルコース，フルクトース，ガラクトース，二糖類であるスクロース，マルトース，ラクトース，これら6つの糖類の合計（合計単純糖質），フルクトースおよびスクロース中のフルクトースの合計（合計フルクトース），複合糖質であるでん粉を対象とした。
3. 糖尿病罹患の定義（アウトカム）
アウトカムは5年後調査後，5年間の糖尿病罹患有無で判定した。これは，JPHC Studyの10年後調査の質問票で，対象者が自己申告で回答した。コホートIにおいては1995年より後，コホートIIにおいては1998年より後に，“医師による糖尿病の診断を受けた”，あるいは，“糖尿病の薬を飲んでいる”と回答した者を，糖尿病罹患者とした。調査実施時の参加者の年齢が45歳以上であることから，糖尿病の型は2型糖尿病とみなした。
4. 統計解析
糖質摂取量を4分位に分け，もっとも摂取量が少ない分位を参照基準として，多変量ロジスティック回帰分析で2型糖尿病罹患のオッズ比と95%信頼区間を男女別に算出した。さらに，糖質摂取量と2型糖尿病罹患について，非線形的な関連があるか検証をするため，3次スプラインモデルを用いて，男女別にオッズ比を曲線グラフ化した。潜在的な交絡因子は年齢，居住地域，職業，家族歴，高血圧の既往歴，喫煙，アルコール摂取状況，身体活動，出産回数（女性のみ），BMI（kg/m2），摂取量ではエネルギー，カルシウム，マグネシウム，ビタミンD，食物繊維，コーヒー，でん粉（曝露が単純糖質の場合），合計単純糖質（曝露がでん粉の場合）とした。交絡因子に欠測がある場合は，多重代入法によって欠測値を補完した。
【結果および考察】
5年間の追跡期間中，1,190人（男性690人，女性500人）が2型糖尿病に罹患した。男女ともに，合計単純糖質摂取量が多い群において，身体活動が多く，糖尿病の家族歴がある者が多く，エネルギー・炭水化物・カルシウム・マグネシウム・食物繊維・コーヒーの摂取量が多い傾向だった。また，高血圧，飲酒量，でん粉摂取量は少ない傾向だった。一方，合計単純糖質の場合と異なり，でん粉摂取量が多いほど一次産業の従事者が多く，喫煙者が少なく，身体活動と飲酒量が少なく，単純糖質・エネルギー・その他の栄養素（炭水化物を除く）の摂取量が少なかった。
女性について，最も摂取量が少ない群と比較した2型糖尿病罹患の調整後オッズ比と95%信頼区間は，合計単純糖質摂取量が最も多い群で1.24(0.91－1.70)，合計フルクトース摂取量が最も多い群で1.29(0.95－1.73)で，統計学的に有意な関連は観察されなかった。しかし，3次スプラインモデルを用いて2型糖尿病罹患リスクを推定すると，合計単純糖質摂取量が8.1%エネルギー(最も少ない群の中央値)の者と比較して，30%エネルギーの者では，調整後オッズ比は1.88(1.07－3.31)で，正の関連を示した。合計フルクトース摂取量でも，2.9%エネルギーの者と比較して，14%エネルギーの者では，オッズ比は1.87(1.10－3.16)で，同様の結果を示した。単純糖質を摂取源別に絞って検討すると，甘味飲料から摂取した単純糖質について同様の傾向が観察された。また，でん粉摂取量については，4分位の最も摂取量が少ない群と比較して，最も多い群で1.50(1.04-2.17)(P for trend=0.07)で，正の関連を示した。男性については，いずれの種類の糖質でも関連は観察されなかった。
本研究において，女性ではでん粉の摂取量が多い場合，そして合計単純糖質摂取量および合計フルクトース摂取量が極端に多い場合に2型糖尿病の罹患リスクが高いことが観察された。合計単純糖質摂取量についての本研究の結果は，先行研究とは一致しなかったが，合計フルクトース摂取量についてはいくつかの先行研究と一致していた。また，でん粉の結果についてもいくつかの先行研究と一致していた。男女間で結果が異なった理由については，女性では単純糖質摂取量が多く，遊離糖（甘味飲料，菓子類，果汁，甘味料由来の単純糖質）が占める割合も多いことが考えられた。
【総括】
本研究では，糖質摂取量と2型糖尿病リスクとの関連を，大規模前向きコホートデザインで，糖質の種類別に検討した。日本人の中高年女性において，でん粉摂取量が多い場合に2型糖尿病リスクが上昇することが示された。単純糖質摂取量は日本人中高年の通常の摂取レベルでは2型糖尿病リスクは上昇しなかったが，特に女性で極端に多く摂取する場合にリスクが上昇する可能性は排除しきれなかった。本研究の結果は，アジア人において，2型糖尿病予防のために糖質の過剰摂取を避けることが有効である可能性を示した。今後，同様の糖質摂取レベルをもつ他の集団でも同様の結果が得られるかの検討や，現在の食習慣により近い時期に行われた食事調査を用いた検討を行うことにより，2型糖尿病予防のための糖質の摂取基準の確立に資する，より強固な知見が得られると考える。
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