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海馬依存性記憶制御プロセス群に対する炎症性サイトカインTumor Necrosis Factor αの機能的役割の解析

高橋 翔平 東京農業大学

2022.09.01

概要

脳内炎症はパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患，および統合失調症やうつ病などの精神障害における病態であると示唆され，記憶障害を含む脳機能障害を導く原因となると考えられている。炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（Tumor Necrosis Factor α; TNFα）は疾患，ストレス，感染症，慢性疼痛時に脳内ミクログリアから放出され，脳内炎症を誘導する起点となる。アルツハイマー型認知症患者ではTNFα発現量の増加が観察され，一方，齧歯類の解析では，TNFαはスパインの変性を引き起こすこと，また，記憶形成の細胞モデルである長期増強にも障害を与えることが示唆されている。重要な点として，マウス遺伝学的解析から，TNFαが記憶障害を引き起こすことが示唆されている。しかし，TNFαが記憶障害を導くメカニズムは明らかにされていない。
　一方，記憶は保持される時間により数分から数時間持続する短期記憶とそれ以上の時間持続する長期記憶に分けられ，不安定な短期記憶は新規遺伝子発現を必要とする固定化のプロセスを経て安定な長期記憶として貯蔵される。さらに，長期記憶は必要に応じて想起され，想起されると短期記憶と同様な不安定な状態に戻り，固定化と同様に遺伝子発現を必要とする再固定化のプロセスを経て再貯蔵されることが明らかにされている。所属研究室の解析から海馬が恐怖条件づけ文脈記憶の固定化，想起，再固定化に中心的役割を果たすことが示されてきた。
　以上の背景から，本研究では，脳内炎症による記憶障害のメカニズムを解明する端緒として，脳内炎症における主要なメディエーターであるTNFαに着目し，海馬への微量注入法を用いて，記憶制御プロセス群に対する海馬におけるTNFαの機能的役割を解明することを目的とした。

1. 海馬依存的記憶制御プロセス群に対するTNFαの機能的役割
　海馬は記憶の中枢であり，エピソード記憶の固定化，想起と再固定化に中心的な役割を果たしている。恐怖条件づけ文脈記憶は場所を中心とする文脈を条件刺激，電気ショックによる恐怖を非条件刺激とする関連づけ記憶である。この恐怖条件づけ記憶の固定化，想起，再固定化は海馬依存的であることが示されている。一方，海馬は空間認識の中枢である。モリス水迷路課題を用いて，場所を記憶する空間記憶の固定化，想起も海馬依存的であることが示されている。さらに，所属研究室の解析から空間記憶の再固定化も海馬依存的であることが示された。
　現在までの他グループの解析から，TNFαは海馬において記憶形成の細胞モデルと考えられている長期増強を阻害すること，また，TNFαの過剰発現マウスは記憶障害を示すことが示されている。一方，TNFα遺伝子のノックアウトマウスでは記憶の増強が観察されることが明らかにされている。以上の知見からは，TNFαは脳内炎症のメディエーターとして学習・記憶を負に制御する因子であることが示唆される。しかし，TNFαが学習・記憶を負に制御するメカニズムは未だ不明である。そこで，本研究では，脳内微量注入法を用いて海馬依存性記憶制御プロセス群に対する海馬TNFαの役割を解析した。

1-1.恐怖記憶形成に対するLPS誘導性脳内炎症の役割の解析
　グラム陰性菌の細胞壁の構成成分であるLipopolysaccharide（LPS）は生体内に侵入することで炎症を誘導する。過去の研究からマウスに対するLPS投与は海馬におけるTNFα発現を誘導し，さらに，脳内炎症を誘導すること，また，LPS投与は記憶障害を引き起こすことが示唆されている。そこで，本研究は，記憶制御に対するTNFαの役割を明らかにする端緒として，海馬依存性記憶に対する脳内炎症の影響を解析することを試みた。マウスにLPS（250µg/kg）を5日間連続で1日1回腹腔内投与した。LPS最終投与の24時間後に恐怖条件づけ文脈記憶課題に供した。マウスを電気ショックチャンバーに入れ，148秒後に0.4mA，2秒間の電気ショックを与え，恐怖条件づけを行い，恐怖記憶を形成させた（トレーニング）。トレーニングの24時間後，チャンバーにマウスを5分間戻し恐怖反応を示した時間の長さを測定し恐怖記憶を評価した（テスト）。その結果，24時間後のテストにおいてLPSを投与された群は溶媒を投与された群（溶媒群）と比較して有意に短い恐怖反応を示した。従って，LPS誘導性脳内炎症が恐怖条件づけ文脈記憶を阻害したことが示唆された。

1-2.恐怖記憶固定化に対する海馬TNFαの役割の解析
　脳内微量注入法を用いて，恐怖条件づけ文脈記憶形成に対する海馬TNFαの役割を解析した。実験1-1と同様の行動解析を実施し，トレーニングの6時間前に，TNFα（20ng/side; TNFα群）または溶媒を海馬に微量注入した。その結果，テストでは溶媒群とTNFα群共に同程度の恐怖反応を示し，恐怖条件づけ文脈記憶に対してTNFα投与の影響は観察されなかった。従って，1-1とは異なり，TNFαは恐怖条件づけ文脈記憶の固定化に影響を及ぼさないことが示唆された。

1-3.恐怖記憶想起に対する海馬TNFαの役割の解析
　次に，脳内微量注入法を用いて，恐怖条件づけ文脈記憶の想起に対する海馬TNFαの役割を解析した。1-1と同様の行動解析を実施し，テストの6時間前に，海馬に2ng（低濃度），20ng（中濃度），200ng（高濃度）のTNFαまたは溶媒を注入した。その結果，興味深いことに，テストでは，TNFα中濃度群または高濃度群は溶媒群より有意に短い恐怖反応を示した。重要な点として，テストの開始時（開始から0〜1分）においても，TNFα中濃度群または高濃度群は溶媒群と低濃度群と比較して有意に短い恐怖反応を示した。以上の結果から，海馬へのTNFα微量注入は恐怖条件づけ記憶の想起を阻害することが示唆された。
　さらに，TNFα微量注入による記憶想起阻害の性状を解析するため，TNFα微量注入後の時間経過と記憶想起に対する影響を解析した。実験1-1と同様の行動解析を行い，テストの2，18または24時間前に海馬にTNFα（20ng）または溶媒を微量注入した。その結果，テストの2または24時間前に微量注入した場合には，TNFα群は溶媒群と同程度の恐怖反応を示したのに対し，18時間前にTNFαを微量注入した群は溶媒群と比較して有意に短い恐怖反応を示した。従って，海馬へのTNFαの微量注入によって記憶想起阻害が現れるタイムウインドウが存在し，投与後から少なくとも6〜18時間の範囲において恐怖条件づけ記憶想起が阻害されることが示唆された。

1-4.恐怖記憶再固定化に対する海馬TNFαの役割の解析
　脳内微量注入法を用いて，恐怖条件づけ文脈記憶再固定化に対する海馬TNFαの役割を解析した。1-1と同様にトレーニングを行い，その24時間後に電気ショックチャンバーにマウスを3分間戻し（再エクスポージャー），その24時間後に再度チャンバーにマウスを5分間戻して恐怖反応を示した時間の長さを測定した（テスト）。再エクスポージャーの6時間前にTNFα（20ng）または溶媒を海馬に微量注入した。その結果，1-3の結果に一致して，TNFα群は再エクスポージャー時に溶媒群と比較して有意に短い恐怖反応を示した。さらに，興味深いことに，24時間後のテストにおいてもTNFα群は溶媒群と比較して有意に短い恐怖反応を示した。この結果は，TNFα微量注入から30時間経過したテストにおいても短い恐怖反応が観察されたことを示しており，1-3の結果と合わせると，TNFαの微量注入によりテストにおける記憶想起が阻害されたのではなく，再固定化が阻害されたため，テストにおける恐怖反応が短くなったことが示唆された。この結果に対するコントロール実験として，再エクスポージャーを実施せず，同時刻に海馬へのTNFα注入のみを行い，それ以外は上記の再固定化を解析した場合と同様の手順の実験を実施した。その結果，テストにおいて，TNFα群は溶媒群と同程度の恐怖反応を示し，TNFαの微量注入の影響は観察されなかった。従って，先の実験のテストにおいて観察された恐怖反応の低下には記憶の想起が必要であることが示された。以上までの結果から，海馬へのTNFα微量注入は恐怖記憶の維持には影響を与えず，想起後の再固定化を阻害することが示唆された。

1-5.自発行動活性及び不安様行動に対する海馬へのTNFα微量注入の影響の解析
　ここまでに観察された海馬へのTNFαの微量注入による恐怖反応の低下が自発行動活性及び不安様行動の変化に起因する可能性を検討するために，オープンフィールドテスト（OF）課題を実施して，自発行動活性及び不安様行動に対する海馬へのTNFα微量注入の影響を解析した。底面50×50㎝，高さ40㎝の上部の開いた箱にマウスを5分間入れて，移動距離（Locomotor activity）と中央区画における滞在時間を測定した。OF課題の6時間前に，TNFα（20ng）または溶媒を海馬に微量注入した。その結果，TNFα群と溶媒群の間で総移動距離と中央区画滞在時間の割合に差は認められなかった。従って，海馬へのTNFα微量注入は自発行動活性及び不安様行動に影響を与えなかったことが示された。

1-6.海馬依存性空間記憶に対するTNFαの役割の解析
　以上までの解析結果から，海馬へのTNFα微量注入は海馬依存性記憶の想起と再固定化を阻害する可能性が示された。そこで，モリス水迷路課題を用いて，海馬依存性空間記憶の想起と再固定化に対する海馬へのTNFα（20ng）微量注入の影響を解析した。直径120㎝の円形プールの水面下1cmの位置にプラットホームを設置し，2日間連続で1日6回，プールの端のランダムな位置からマウスを水中に放し，プラットホームを探索させ，各回のプラットフォームに到達するまでの時間（Escape Latency）を測定した（トレーニング）。最後のトレーニングから24時間後に，プラットフォームを取り除いた状態でマウスを1分間自由に泳がせ，その軌跡を記録しプールを4分割したそれぞれの区画に滞在した時間（Time spent in quadrant）を測定した（Probe test 1）。プラットフォームが存在した区画Target quadrant（TQ区）に滞在した時間を測定することで，空間記憶を評価した。想起及び再固定化への影響を解析するために，Probe test 1の6時間前にTNFα（20ng）または溶媒を海馬に微量注入した。Probe test 1の24時間後に再度Probe test 2を実施した。その結果，トレーニングにおいて，両群ともにEscape Latencyは有意に短くなったため，空間学習が行われたことが示唆された。Probe test 1では，溶媒群のTQ区における滞在時間は他の3区画より有意に長かったのに対して，TNFα群のTQ区における滞在時間には他の3区画における滞在時間との間に有意な差は観察されなかった。Probe test 2においても同様の結果が観察された。従って，恐怖条件づけ文脈記憶の結果に一致して，海馬へのTNFαの微量注入は空間記憶の想起と再固定化を阻害したことが示唆された。以上の結果から，海馬TNFαは海馬依存性空間記憶の想起と再固定化を負に制御することが初めて示唆された。

1-7.恐怖記憶想起誘導性c-fos発現に対する海馬TNFαの役割の解析
　初期応答遺伝子c-fosの神経活動依存的発現はニューロン活性化の指標として捉えられており，海馬では記憶想起に伴いc-fosの発現が誘導される。そこで，海馬へのTNFαの微量注入による影響を生化学的に解析することを目的として，海馬において想起に伴い誘導されるc-fos発現に対するTNFα注入の影響を解析した。1-4と同様の行動解析を実施し，再エクスポージャーの6時間前に海馬にTNFα（TNFα群）または溶媒（VEH群）を微量注入した（VEH/電気ショック群，TNFα/電気ショック群）。対照群としてトレーニング時に電気ショックを与えなかった群（VEH/非電気ショック群，TNFα/非電気ショック群）を設けた。再エクスポージャーの90分後に凍結脳切片を作成し，抗c-fos抗体を用いた免疫組織染色を行った。その結果，VEH/非電気ショック群と比較してVEH/電気ショック群では海馬CA1とCA3領域においてc-fos陽性細胞数が有意に増加していた。これに対して，TNFα/電気ショック群ではCA1とCA3領域においてVEH/非電気ショック群とTNFα/非電気ショック群と同程度のc-fos陽性細胞数が観察された。従って，海馬へのTNFαの微量注入により恐怖記憶想起に伴い誘導されるc-fos発現誘導が抑制されたことが示唆された。以上の結果から，TNFαによる想起阻害が行動レベルだけではなく分子レベルでも裏付けられた。さらに，TNFα注入により再固定化に必要な遺伝子発現誘導が阻害されることも示唆されたため，この遺伝子発現阻害が再固定化阻害の原因となった可能性が示された。

1-8.結論及び考察
　TNFαは恐怖条件づけ文脈記憶形成には影響を及ぼさないものの，TNFαはこの恐怖記憶の想起を阻害することが明らかとなった。さらに，TNFαはモリス水迷路課題における空間記憶の想起も阻害したことから，TNFαは海馬依存性記憶の想起を阻害することが示唆された。また，TNFαは恐怖条件づけ文脈記憶と空間記憶の再固定化も阻害することが示唆された。これらの結果に一致して，TNFαは海馬において想起に伴い発現誘導されるc-fos発現も阻害することが示され，TNFαにより想起が阻害されることが分子レベルでも裏付けられた。以上の結果は，TNFαが海馬依存性記憶の想起と再固定化を負に制御していることを示唆している。
　一方，LPS投与により恐怖条件づけ記憶の障害が観察された。TNFαはLPSによる脳内炎症のメディエーターであることが示唆されているため，LPS投与により発現誘導されたTNFαが記憶想起を阻害することで，記憶障害が引き起こされた可能性が示された。

2. 恐怖条件づけ文脈記憶制御に対するパルミトイル化・脱パルミトイル化の役割の解析
　リン酸化や糖鎖修飾などの翻訳後修飾はタンパク質分子の機能発現のスイッチとなり，様々な環境の変化に対応した生命現象の制御に重要な役割を果たしている。所属研究室では，転写因子CREBのリン酸化，カルパインによるタンパク質切断，ポリADPリボシル化などが恐怖条件づけ記憶の固定化や再固定化に必要とされることを明らかにしてきた（Kida., 2019）。一方，パルミトイル化は可逆的な翻訳後修飾の一つであり，タンパク質の疎水性を変化させることで細胞膜と細胞質間の局在を制御する。脳内では，シナプスタンパク質（PSD-95）が神経活動依存的にパルミトイル化され，記憶の分子基盤であるシナプスの情報伝達効率を調節することが知られている。しかし，記憶制御に対するパルミトル化の役割は不明である。そこで，本研究では，脳内微量注入法を用いた薬理学的手法を用いて，恐怖記憶制御に対するパルミトイル化修飾の役割を解明することを試みた。1-2と同様の行動解析を実施し，トレーニング直後に脱パルミトイル化阻害剤Palmostatin B（PalB; 5, 20, 200ng）またはパルミトイル化阻害剤2-bromopalmitate（2BP; 5, 10, 20ng）を海馬に微量注入し，その24時間後にテストを行った。その結果，PalBと2BP共に20ng以上微量注入した群は溶媒群と比較して有意に短い恐怖反応を示した。従って，海馬におけるパルミトイル化・脱パルミトイル化が恐怖条件づけ文脈記憶に必要であることが示唆された。

3. 恐怖条件づけ後に海馬に誘導されるc-fos発現に対するマグネシウム欠乏の影響の解析
　NMDAグルタミン酸受容体からのCa2+流入はシナプス後膜側における記憶固定化に必要である新規遺伝子発現誘導に必須である。Mg2+の主要な働きの一つがこのNMDA受容体の電位依存的開口の調節である。所属研究室の解析から，食餌性Mg2+欠乏が海馬依存性記憶に障害を与えることが示されている。本研究では，このMg2+欠乏による記憶障害のメカニズムを解明する一端として，恐怖文脈条件づけ後に誘導されるc-fos発現に対するMg2+欠乏の影響を解析した。マウスにMg2+欠乏飼料を8週間給餌し，1-1と同様に恐怖条件づけを行い，この90分後に1-7と同様にc-fos発現を解析した。また，対照群には通常飼料を与えた群，また，恐怖条件づけ時に電気ショックを与えなかった群を設けた。その結果，恐怖条件づけを行った通常食群に比較して，電気ショック群を与えたMg2+欠乏群では，海馬CA1領域におけるc-fos陽性細胞数が有意に少なかった。従って，食餌性Mg2+欠乏により，恐怖条件づけ後に誘導されるc-fos発現を阻害することが明らかとなり，食餌性Mg2+欠乏は記憶形成に必要である遺伝子発現誘導の障害を引き起こすことが示唆された。

4. 総括
　本研究では，興味深いことに，炎症性サイトカインTNFαが海馬依存性記憶の想起と再固定化を負に制御することが明らかとなった。この新たな発見は脳内炎症による記憶障害のメカニズムの理解に貢献すると考えられ，脳内炎症によって想起依存性健忘症記憶が導かれる可能性が示された。また，TNFαによる情報伝達経路を標的とすることで脳内炎症による記憶障害を改善できる可能性が示された。今後，TNFαを標的として脳内炎症を伴う疾患群の治療法開発に繋がることを期待したい。

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参考文献

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