リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Hoxb5 defines the heterogeneity of self-renewal capacity in the hematopoietic stem cell compartment」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Hoxb5 defines the heterogeneity of self-renewal capacity in the hematopoietic stem cell compartment

Sakamaki, Taro 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23103

2021.03.23

概要

造血幹細胞(HSC)は、自己複製能と多分化能を有する血液幹細胞と定義される。しかしながら、どのようにして自己複製能が維持されるのか、その分子機序はあまり解明されていない。これまでの移植実験の結果から、HSC 分画内に自己複製能の不均一性が存在し、長期に渡り自己複製能を有する長期造血幹細胞(LT-HSC)と一過性にしか有さない短期造血幹細胞(ST-HSC)が混在していることが明らかになっている。またLT-HSC は造血系階層の最上位に位置し、細胞分化が進むことで ST-HSC が産生され、その細胞運命は固定されたものと理解されている。

自己複製能分子機序を解明する鍵として、これまでに、Hoxb5 遺伝子がマウスHSC 分画のごく一部に発現していること、さらにHoxb5 遺伝子の発現を指標にHSC 分画を陽性、陰性分画に分離することで、マウスへの移植実験より陽性分画が LT-HSC 様、陰性分画がST-HSC 様表現型を呈することを報告してきた(Nature 2016）。そこで、この実験手法を応用し、Hoxb5 陽性分画とHoxb5 陰性分画を比較することで、なぜHSC 分画内に自己複製能の不均一性が存在するのか、さらにはその分子機序の解明を試みた。

造血幹細胞は、細胞分裂に伴い自己複製能を失い、細胞分化を開始すると考えられている。これまでの報告からHSC はその大半が静止期(G0)に留まり、一部の細胞が細胞分裂を行うと理解されている。またHSC 分画内には休眠状態にある細胞集団が存在することが示唆されている。そこで、造血系階層の最上位に位置する Hoxb5 陽性分画がより休眠状態にあるかを確認したところ、Hoxb5 陽性、陰性分画ともに同程度に細胞分裂することが明らかになった。

そこで、RNAseq を用い、細胞周期関連の遺伝子発現解析を行ったが、Hoxb5 陽性、陰性分画に有意な差は認められなかった。このことから、自己複製能と細胞休眠には相関性が無いことが示唆された。

そこで、新たに自己複製能を規定する因子を同定するため、移植実験を含む様々なストレス環境下(造血ストレス)での骨髄内の変化を解析した。その結果、Hoxb5 陽性分画が選択的に骨髄内造血幹細胞分画に濃縮することが明らかとなった。さらに造血ストレスの程度に依存して、濃縮が促進されることが示唆された。

これらの結果より、１細胞あたりにかかる造血ストレスが自己複製能に相関すると仮定し、定量的な実験を行った。

これまで、マウスへの移植実験を行う際にドナー細胞10 細胞に対し、補助的に骨髄細胞を 2×105 細胞同時に移植していた。この補助細胞の数を増減することでドナー細胞にかかる細胞分裂ストレスをコントロールした。結果は、補助細胞を増やす(低ストレス環境下)ことで ST-HSC として運命決定されたと考えられていた細胞分画(Hoxb5 陰性 HSC)がLT-HSC 様表現系を示すことが明らかになった。

さらに、高ストレス環境下において、Hoxb5 陰性HSC にHoxb5 を強制的に発現することで LT-HSC 様表現系を示すか移植実験を行ったところ、Hoxb5 陽性 HSC 移植時と同様に自己複製能が長期に維持されることが明らかになった。

以上より、細胞運命決定されたLT-HSC とST-HSC が混在するというこれまでの定説を覆し、HSC 分画内における自己複製能の不均一性は造血ストレスの程度により細胞運命が柔軟に変化することから生じる事、さらにその造血ストレスに対する耐性を Hoxb5 が制御していることを明らかにした。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

[1] D. Bryder, D.J. Rossi, I.L. Weissman, Hematopoietic stem cells: the paradig- matic tissue-specific stem cell, Am. J. Pathol. 169 (2006) 338e346, https:// doi.org/10.2353/ajpath.2006.060312.

[2] G.J. Spangrude, S. Heimfeld, I.L. Weissman, Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells, Science 241 (1988) 58e62, https://doi.org/ 10.1126/science.2898810.

[3] J.Y. Chen, M. Miyanishi, S.K. Wang, et al., Hoxb5 marks long-term haemato- poietic stem cells and reveals a homogenous perivascular niche, Nature 530 (2016) 223e227, https://doi.org/10.1038/nature16943.

[4] M. Osawa, K. Hanada, H. Hamada, et al., Long-term lymphohematopoietic reconstitution by a single CD34-low/negative hematopoietic stem cell, Science 273 (1996) 242e245, https://doi.org/10.1126/science.273.5272.242.

[5] J.L. Christensen, I.L. Weissman, Flk-2 is a marker in hematopoietic stem cell differentiation: a simple method to isolate long-term stem cells, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 98 (2001) 14541e14546, https://doi.org/10.1073/ pnas.261562798.

[6] M.J. Kiel, O€ .H. Yilmaz, T. Iwashita, et al., SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells, Cell 121 (2005) 1109e1121, https://doi.org/10.1016/ j.cell.2005.05.026.

[7] S.J. Morrison, I.L. Weissman, The long-term repopulating subset of hemato- poietic stem cells is deterministic and isolatable by phenotype, Immunity 1 (1994) 661e673, https://doi.org/10.1016/1074-7613(94)90037-x.

[8] A. Trumpp, M. Essers, A. Wilson, Awakening dormant haematopoietic stem cells, Nat. Rev. Immunol. 10 (2010) 201e209, https://doi.org/10.1038/nri2726.

[9] A. Nakamura-Ishizu, H. Takizawa, T. Suda, The analysis, roles and regulation of quiescence in hematopoietic stem cells, Development 141 (2014) 4656e4666, https://doi.org/10.1242/dev.106575.

[10] A. Wilson, E. Laurenti, G. Oser, et al., Hematopoietic stem cells reversibly switch from dormancy to self-renewal during homeostasis and repair, Cell 135 (2008) 1118e1129, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.10.048.

[11] T. Cheng, N. Rodrigues, H. Shen, et al., Hematopoietic stem cell quiescence maintained by p21cip1/waf1, Science 287 (2000) 1804e1808, https://doi.org/ 10.1126/science.287.5459.1804.

[12] J. Antonchuk, G. Sauvageau, R.K. Humphries, HOXB4-induced expansion of adult hematopoietic stem cells ex vivo, Cell 109 (2002) 39e45, https://doi.org/ 10.1016/s0092-8674(02)00697-9.

[13] M. Zhang, Y. Dong, F. Hu, et al., Transcription factor Hoxb5 reprograms B cells into functional T lymphocytes, Nat. Immunol. 19 (2018) 279e290, https:// doi.org/10.1038/s41590-018-0046-x.

[14] K. Busch, K. Klapproth, M. Barile, et al., Fundamental properties of unper- turbed haematopoiesis from stem cells in vivo, Nature 518 (2015) 542e546, https://doi.org/10.1038/nature14242.

[15] B. Dykstra, D. Kent, M. Bowie, et al., Long-term propagation of distinct he- matopoietic differentiation programs in vivo, Cell Stem Cell 1 (2007) 218e229, https://doi.org/10.1016/j.stem.2007.05.015.

[16] C.M. Sawai, S. Babovic, S. Upadhaya, et al., Hematopoietic stem cells are the major source of multilineage hematopoiesis in adult animals, Immunity 45 (2016) 597e609, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.08.007.

[17] E.M. Pietras, M.R. Warr, E. Passegue, Cell cycle regulation in hematopoietic stem cells, J. Cell Biol. 195 (2011) 709e720, https://doi.org/10.1083/ jcb.201102131.

[18] R. Yamamoto, A.C. Wilkinson, J. Ooehara, et al., Large-scale clonal analysis resolves aging of the mouse hematopoietic stem cell compartment, Cell Stem Cell 22 (2018) 600e607, https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.03.013, e604.

[19] J. Sun, A. Ramos, B. Chapman, et al., Clonal dynamics of native haematopoiesis, Nature 514 (2014) 322e327, https://doi.org/10.1038/nature13824.

[20] A.E. Rodriguez-Fraticelli, S.L. Wolock, C.S. Weinreb, et al., Clonal analysis of lineage fate in native haematopoiesis, Nature 553 (2018) 212e216, https:// doi.org/10.1038/nature25168.

[21] J. Carrelha, Y. Meng, L.M. Kettyle, et al., Hierarchically related lineage- restricted fates of multipotent haematopoietic stem cells, Nature 554 (2018) 106e111, https://doi.org/10.1038/nature25455.

[22] M.J. Laughlin, J. Barker, B. Bambach, et al., Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical-cord blood from unrelated donors, N. Engl. J. Med. 344 (2001) 1815e1822, https://doi.org/10.1056/ nejm200106143442402.

[23] C. Brewer, E. Chu, M. Chin, et al., Transplantation dose alters the differentia- tion Program of hematopoietic stem cells, Cell Rep. 15 (2016) 1848e1857, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.04.061.

[24] J. Flach, S.T. Bakker, M. Mohrin, et al., Replication stress is a potent driver of functional decline in ageing haematopoietic stem cells, Nature 512 (2014) 198e202, https://doi.org/10.1038/nature13619.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る