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Adipolin/C1q/Tnf-related protein 12 prevents adverse cardiac remodeling after myocardial infarction

滝川, 智信 名古屋大学

2021.07.16

概要

【緒言】
心筋梗塞(MI)は現在でも世界的に主要な死因の一つである。MI後の病的心筋リモデリングは、心筋細胞の炎症やアポトーシスにより引き起こされ、MI後の心不全を促進し、その予後を悪化させる。C1q/Tnf-related protein (CTRP) 12 (アディポリン)は、肥満で低下する新規の抗炎症性アディポカインであり、耐糖能異常や血管障害に対する防御的作用が報告されている。しかしアディポリンのMI後の心筋リモデリングに対する作用は未だ明らかにされておらず、本研究では、MI後の心筋リモデリングに対するアディポリンの作用についてマウスMIモデルを用いて検証し、その詳細な機序についての解析を行った。

【方法・結果】
アディポリン欠損(APL-KO)及び野生型(WT)マウスに対し、左前下行枝を恒久的に結紮するMIモデルを作製した。MI 術後4 週間後の心エコー検査では、APL-KOマウスはWTマウスと比較し、左心室拡張期径(LVDd)の拡大と、短縮率(FS)の低下を認めた(Figure 1A)。また、APL-KOマウスではWTマウスと比較し、MI 部位の面積率の増加を認めたが、全体の左室周囲長に対するMI周囲長で評価したMI 範囲は両群において差を認めなかった(Figure 1B)。
MI後の遠位部心筋組織において、APL-KOマウスはWTマウスと比較して、炎症性メディエーター(TNFα、IL6)の発現増加を認めた(Figure 2A)。またAPL-KOマウスはWTマウスと比較し、遠位部心筋組織において、TUNEL 陽性のアポトーシス心筋細胞が有意に増加していた(Figure 2B)。
次に、アディポリンの心筋細胞に対する作用を、ラット新生児仔心筋細胞(NRVM)を用いて検討した。アディポリン蛋白の前処理は、lipopolysaccharide (LPS)によって誘導されるTNFαとIL6の発現増加を有意に抑制した(Figure 3A)。また、NRVMを低酸素に曝露すると、正常酸素群と比較してTUNEL 陽性のアポトーシス細胞が増加するが、アディポリン蛋白の前処理することにより有意に抑制された(Figure 3B)。
Aktシグナルは心筋細胞の炎症やアポトーシスを抑制することが報告されており、アディポリンの心筋保護作用におけるAktの関与を検討した。APL-KOマウスはWTマウスと比較し、MI 術後1週目の心筋組織においてAktのリン酸化の減弱を認めた(Figure 4A)。NRVMにおいても、アディポリン蛋白の添加はAktのリン酸化を15分をピークに上昇させた(Figure 4B)。さらにアディポリンの抗炎症作用・抗アポトーシス作用に対するAktの関与を検証した。NRVMに対し、PI3キナーゼ/Aktシグナルの阻害剤であるLY294002を前処理することにより、アディポリン添加によるLPS存在下でのTNFαあるいはIL6の発現抑制作用は有意に解除された(Figure 4C)。また、低酸素誘導性の心筋細胞アポトーシスのアディポリン添加による抑制作用も、LY294002の前処理により解除された(Figure 4D)。これらの結果より、アディポリンはAktシグナルを介して心筋細胞での炎症反応とアポトーシスを抑制していると考えられた。最後に、アディポリン補充によるMI後の心筋リモデリング改善作用を、アディポリンを発現するアデノウイルスベクターを用いて検討したWTマウスに対し、MI 術後1 週間後にアディポリン発現アデノウイルス(Ad-APL)を経内頚静脈的に投与した。対照群にはβガラクトシダーゼ発現アデノウイルス(Ad-βgal)を投与した。MI作製 4週間後において、Ad-APL投与群で対照群と比較し、心重量/体重比、肺重量/体重比の有意な減少を認めた(Figure 5A)。また、心エコー検査にて心機能の評価を行ったところ、Ad-APL投与群で対照群と比較し、LVDdの有意な減少と、FSの有意な増加を認めた(Figure 5B)。これらの結果より、アディポリンの全身投与は、MI後の心不全を改善する可能性が示唆された。MI 術後4 週間後の遠位部心筋組織において、Ad-APL投与群では対照群と比較して、炎症性メディエーター(TNFα、IL6)の発現の有意な減少を認めた(Figure 5C)。また、Ad-APL投与群では対照群と比較し、MI 遠位部における心筋細胞のアポトーシスの有意な減少を認めた(Figure 5D)。以上の結果より、アディポリンは心筋細胞の炎症とアポトーシスを抑制することにより、MI後の心筋リモデリングを抑制することが示唆された。

【考察】
本研究における主要な知見は以下である。
(1)アディポリンの欠損は、MI後の心機能を増悪させた。
(2)アディポリンの欠損は、MI後の心臓において、炎症性メディエーターの発現と心筋細胞のアポトーシスを増加させた。
(3) MI後のアディポリンの全身投与は、MI後の心機能障害、炎症反応及びアポトーシスを抑制した。
(4)アディポリンは、Aktシグナルを介して、LPS 誘導性の炎症性メディエーターの発現増加と、低酸素誘導性心筋細胞のアポトーシスを抑制した。
以上よりアディポリンは、Aktシグナルを介して心筋細胞の炎症性応答とアポトーシスを抑制することにより、MI後の病的心筋リモデリングを抑制することが示唆された。

【結論】
アディポリンは、Aktシグナルを介した心筋細胞に対する抗炎症性作用、抗アポトーシス作用により、MI後の病的心筋リモデリングを改善することが示唆された。アディポリンは、心血管病に対する治療において、今後有効な標的分子になりうることが期待される。

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