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Optimal interruption time of dabigatran oral administration to ablation (O-A time) in patients with atrial fibrillation:Integrated analysis of 2 randomized controlled clinical trials

木全, 啓 筑波大学 DOI:10.15068/0002005408

2022.10.21

概要

【目的】
心房細動に対するカテーテルアブレーション周術期において、脳梗塞などの塞栓性合併症のリスクを軽減するため抗凝固療法を行うことが必須であることが示されている。一方で手技に伴う出血性合併症にも注意が必要であり、ジレンマが生じている。近年では抗凝固薬として従来のワルファリンに代わり、より半減期の短い直接経口抗凝固薬を使用することが一般的となっている。半減期が短いことから侵襲的治療の前の中断期間が最小限に抑えられることが大きなメリットとなっているが、カテーテルアブレーション周術期に最小限の中断をすべきかについてははっきりしていない。最近の臨床研究では、直接経口抗凝固薬のひとつであるダビガトランを周術期に継続して治療を行う方法、または最低限の中断で治療を行う方法ともに有用であることが示されている。そのことから、本邦のガイドラインではダビガトランを中断せずに治療を行うことがクラス1で、出血性合併症を軽減するために、治療直前の1回あるいは2回の直接経口抗凝固薬の中断することがクラス2aで推奨されている。そのため、周術期における抗凝固療薬の内服法は各施設によって違いがみられるのが現状である。そこで本研究は、心房細動アブレーション周術期における、ダビガトランの至適中断時間について明らかにすることを目的とし、ガイドラインの元データとなった先行2論文の統合解析を行った。

【対象と方法】
この2つの論文は、現時点で参照可能なアブレーション周術期におけるワルファリンとダビガトランの効果・安全性を直接比較した、ただ2つの前向き無作為化試験であり、同試験を対象とした。

① Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation (RE-CIRCUIT ClinicalTrials.gov number, NCT02348723)
② Safety and efficacy of minimally interrupted dabigatran vs uninterrupted warfarin therapy in adults undergoing atrial fibrillation catheter ablation: A randomized clinical trial (ABRIDGE-J umin.ac.jp Identifier: UMIN000013129)

両試験のダビガトラン群の535名を抽出し、患者個人データよりダビガトラン最終内服からアブレーション施行までの時間（Time of dabigatran oral administration to ablation: O-A time）を算出した。O-A timeが8時間未満、8以上24時間未満、24時間以上の3群に分類し、両試験の安全性評価基準である大出血イベントの発生率をエンドポイントとして解析を行った。
大出血の定義は両試験ともにInternational Society of Thrombosis and Hemostasisの基準を用いており、本研究でも採用した。

【結果】
大出血イベントはO-A timeが8時間未満群で1.9%、8時間以上24時間未満群で0%、24時間以上群では3.5%であり、3群間に有意差が認められた。2群間の検証では、8時間以上24時間未満群は24時間以上群と比較して優位に大出血イベントが少なかった（リスク差3.5%、95%信頼区間0.5%-10%）。一方で、8時間以上24時間未満群と8時間未満群では、8時間以上24時間未満群でイベントは少ない傾向にあるものの、有意差は認められなかった（リスク差1.9%、95%信頼区間-0.2%-4.5%）。また術中の静注による抗凝固薬（ヘパリン）の使用量は、O-A timeの増加とともに有意に増加した。

【考察】
本研究の結果からは、以下のようなO-A timeが望ましいと考えた。
・ダビガトランのO-A timeは24間以内にすべき。
・8－24時間が望ましい可能性がある。
この理由として、術中に使用したヘパリンの投与量、およびダビガトランの薬物動態、薬理作用を元に考察した。
過去の報告では、侵襲的手術やアブレーション周術期においてヘパリンブリッジを行うと、出血性合併症が増加することが報告されており、24時間以上群でヘパリン投与量が多いことが、出血が増えた原因として考えられた。一方で、ダビガトランの血中濃度は内服後2時間でピークとなり、4－6時間で70％程度が代謝される。ダビガトランはワルファリンに比べて、血管損傷時に正常な止血反応が保たれているという報告があり、ワルファリンに比較して出血性合併症が少ないとされている。ダビガトランの血中濃度のピーク時に手技を行うことは、出血を増やす可能性があるが、ピークを避けつつもある程度の効果を残すことで、ヘパリンの投与量を抑制することができ、できるだけ止血作用を阻害しないことが、出血リスク低減に寄与するのではないかと考えた。
一方で本研究には、2つの研究の患者背景が異なるという大きなリミテーションがある。主に海外で行われた試験と本邦で行われた試験であるという違いがあるため、人種差やダビガトランの用量の違いが挙げられる。本研究の結果を一般化するためにはさらなる研究が必要と考えられる。

【結論】
ダビガトラン内服中の患者において、心房細動に対するカテーテルアブレーションを行う場合、アブレーション施行前のダビガトランの中断時間は8時間以上24時間未満が適切である可能性がある。

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参考文献

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