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Nrf2-Keap1経路の乾癬病態における役割の解明

小川, 達也 筑波大学 DOI:10.15068/0002000912

2021.08.03

概要

背景
表皮の構造と角化
皮膚は体内と外界の環境を隔て人体の恒常性を維持するのに重要な役割を持つ。表皮を構成する角化細胞は基底層から有棘層、顆粒層へ移動しながら分化し、最終的に角層となり、下界へと脱落する。この一連の分化過程を角化という (図 1)。角層は皮膚の最外層として外界と直に接し、水分の蒸発や異物の侵入、紫外線などの外的環境から人体を防御している。表皮は角化の過程で各層に特異的な分化マーカーを発現するようになる。基底層ではケラチン 5、ケラチン 14 を発現し、有棘層になるとケラチン 1、ケラチン 10、インボルクリン、顆粒層になるとロリクリン、フィラグリンを発現するようになる (図 1)。角化は組織の適応反応と考えられるが、異常な角化は魚鱗癬、アトピー性皮膚炎、乾癬、痤瘡などの原因となる。

Nrf2-Keap1 経路の役割
生体は、酸化-抗酸化のバランスを調節し、細胞内酸化還元状態を維持して機能する。酸化ストレスは、様々な疾患の原因または誘因になることが知られている。転写因子 Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)は酸化ストレス反応を制御することで、細胞の恒常性を維持する 1。非ストレス状態の細胞において Nrf2 は細胞質タンパク質 Kelch-like erythroid cell-derived protein with cap “n” collar homology-associated protein 1 (Keap1)の作用により、プロテアソームで分解される。一方で細胞が求電子剤、活性酸素などの刺激を受けると、Keap1 が酸化的修飾を受け、Nrf2 は分解を逃れて核内へ移行し、抗酸化/解毒代謝遺伝子群の発現を増強する 2 (図 2)。Nrf2 欠損マウスは、敗血症の増悪など自然免疫反応の異常を示すだけではなく 3, 4、ループス様自己免疫性腎炎など自己免疫性の異常を呈する 5。反対に、Nrf2 が恒常的に活性化した Keap1 欠損マウスは、敗血症 4、急性腎障害 6、そして Foxp3 欠損マウスにおける致死的な自己免疫性の異常 7 などの多様な種類の炎症に対して抵抗性となる。興味深いことに、Keap1 欠損マウスでは食道、前胃の角質肥厚による栄養摂取障害のため致死的であった。また、Nrf2 がロリクリン遺伝子を直接転写活性化することが示された 8。ロリクリンは、角化細胞の細胞膜を裏打ちする不溶性構造物である周辺帯の構成要素であり、ケラチン 1、ケラチン 10 とフィラグリンを架橋し、角化をもたらす 9。さらに、ロリクリン欠損マウスにおける表皮バリア機能の回復は、Nrf2-Keap1 経路に依存する 10, 11。これらの一連の根拠から、Nrf2 が表皮バリア機能を制御することが示唆されている 8, 12。

乾癬の病態
乾癬は代表的な慢性炎症性皮膚疾患であり、典型的な病変部皮膚は境界明瞭な不全角化病変を形成し、非病変部皮膚は正常角化を示す。この角化の様式は乾癬に特徴的である。さらに病変部皮膚では、表皮の過形成、好中球の集簇、血管拡張、表皮内や真皮内のリンパ球浸潤があり、正常皮膚では発現していないストレス誘導性ケラチンであるケラチン 6、ケラチン 16、ケラチン 17 が発現する。乾癬特異的な疾患感受性遺伝子の解析により、乾癬では皮膚バリア機能異常や免疫異常が起こり、外来因子に対する反応異常をもたらし、乾癬を発症するとされる 13。また、乾癬患者の血中で酸化ストレスマーカーである 8-OHdGが乾癬重症度と相関して上昇していることがわかり 14、過剰な一酸化窒素産生や酸化ストレスの乾癬への関与が明らかにされている。

乾癬治療薬としての求電子剤
日本での乾癬の治療はピラミッド構造で説明されることが多く、軽症例では外用療法が中心であり、重症度に応じて光線療法、内服療法、免疫療法などを組み合わせて治療する。一方、海外ではヨーロッパを中心に求電子剤の一つであるジメチルフマル酸 (DMF)が乾癬治療薬として使用されている 15, 16。特にドイツでは中等症から重症の乾癬に対する全身療法の第一選択の一つとして位置付けられている。多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎での検討により、DMF がNrf2 依存性に神経保護作用を発揮することが示された。
最近になり、再発寛解型多発性硬化症の治療薬としてアメリカ食品医薬品局に承認され 17、日本でも使用されている。

本研究の仮説と目的
Nrf2 は乾癬などの炎症性の表皮環境において、過剰な炎症反応を制御し、正常角化を保ち、表皮の恒常性の維持に重要な役割を持つと考えられる。また、求電子剤であるDMF は主としてNrf2 活性化を介して乾癬の症状を改善すると考えられる。これらについて現在までのところ実験的な根拠はない。

本研究では、Nrf2 欠損マウスが乾癬様組織反応 18 の動物モデルであるイミキモド (IMQ)誘発性乾癬様皮膚炎において過剰な炎症反応、不全角化を呈すること、さらに DMF が主にNrf2 活性化を介して乾癬様皮膚炎を改善することを示す。

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