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Nrf2の活性状態は食道異形成を引き起こし食道の発がんにおける細胞選択性を誘導する

堀内 真 東北大学

2020.03.25

概要

酸化ストレスや親電子性物質に応答して細胞保護に働く転写因子 Nrf2 は、化学発がんに対する抑制効果とがん細胞の悪性化の両側面に貢献する。しかしながら、生体において Nrf2 が食道の発がんにどのような役割を担っているのかは不明な点が多い。そこで、Nrf2 やその抑制因子である Keap1 を成獣の時点で誘導的に欠失するマウス、Keratin5-CreERT2::Nrf2flox/flox（K5CreERT2-Nrf2F/F）マウスと Keratin5-CreERT2::Keap1floxB/floxB（K5CreERT2-Keap1FB/FB）マウスを用いて、 Nrf2 が 4-ニトロキノリン-1-オキサイド（4-nitroquinoline-1-oxide；4NQO）によって誘導される食道の化学発がんにどのように貢献しているのかを検証した。

タモキシフェンの投与により Keap1 の欠失を誘導した K5CreERT2-Keap1FB/FB マウスの食道は、Nrf2 の活性化を認め、上皮の増殖能の亢進と分化障害により異形成を示した。興味深いことに、DNA 障害のマーカーであるリン酸化ヒストン H2A.X（γH2A.X）をKeap1 の欠失を免れた上皮基底細胞で認め、これらの細胞は DNA 障害を受けやすい状況下にあることが示唆された。K5CreERT2-Keap1FB/FB マウスを用いた 4NQO 発がん実験では、あらかじめ Keap1 を欠失させることで 4NQO による発がんが促されることを見出した。ただし、ほとんどの腫瘍は Keap1 を発現している細胞集団であり、腫瘍化したクローンは Keap1 の欠失を免れた細胞であった。Keap1 の欠失した細胞は異型細胞となったが、その周囲で DNA 障害を受けた Keap1 陽性細胞が 4NQO によって腫瘍化しやすくなる可能性が考えられた。一方で、タモキシフェンの投与により Nrf2 の欠失が誘導された K5CreERT2- Nrf2F/F マウスの食道は、特徴的な表現型を認めなかった。K5CreERT2-Nrf2F/F マウスを用いた 4NQO 発がん実験においては、Nrf2 欠失細胞は 4NQO によるストレス環境下で消失してしまうため、Nrf2 の欠失を免れた細胞のみが腫瘍化した。

本研究は当初、正常細胞において Nrf2 が発がんを抑制する側面を観察するために発がん物質を投与する前の遺伝子改変実験を、がん細胞において Nrf2 ががん形成を促進する側面を観察するために発がん物質を投与した後の遺伝子改変実験を行った。しかしながら、食道扁平上皮に部分的に遺伝子欠失が成立したことで予想と反する結果が得られた。Keap1 欠失細胞の出現による発がん促進効果の明確なメカニズムは不明ではあるが、上皮細胞間の相互作用や環境適応に、細胞における Nrf2 の活性状態が密接に関わっていることを証明した。本研究では、様々な細胞クローンが存在する食道扁平上皮の発がん過程において、Nrf2 の活性状態が細胞の運命決定に作用することを示した。

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