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抗がん分子標的抗体療法に向けての基礎研究

沖田 鋼季 東北大学

2022.09.07

概要

本章では、博士論文構想の背景を記述した。著者は、2004年より、病（がん）に苦しむ世界中の人々に貢献するため革新的医薬品の開発を目指すベンチャー企業（カルナバイオサイエンス株式会社）の理念に共感し、プロテインキナーゼ阻害剤に標的を定めた研究開発に携わった。これまでに明らかにされた、がんの原因として、癌抑制遺伝子（BRCA1、BRCA2、RB、APC、WT1など）などの遺伝性要因、放射線曝露、感染性病原体（ヘリコバクターピロリ、BまたはC型肝炎ウイルス、HPV、HIVなど）による感染等の環境要因などが判明しているが[1]、再発の恐れもあり、完治が難しいとされているがんに対して、これまで世界中の企業や大学で治療法の開発が行われているにも関わらず、残念ながら生活や人生に悪影響を及ぼす病であることは現在に至るまで変わらない。この現状に対して、著者は、少しでも多くの方が、がん、もしくはがん治療薬の副作用などによる苦しみから解放され、健康的な生活を取り戻し、治療を諦める様な絶望的な状況を変えるという志を抱きながら、がん治療薬の開発を行ってきた。

　現状として、日本における死因の年次推移をみると、悪性新生物（がん）は、これまで一貫して上昇し続け、昭和56年以降、死因順位第１位であり、平成21年の全死亡者に占める割合は30.1％となり、全死亡者のおよそ3人に１人はがんで死亡したことになる。これまで、進歩してきた治療法を用いても、がんの種類や進行度によっては、決して十分な効果が得られたとは言えず、世界的に見ても、2070年まで、大腸、肺、乳がんで増加の一途を辿ると予測されている(Fig.1-1)[2]。

　これまでに、がんの治療法として、所謂、がんの4大療法と称される、外科的治療、放射線療法、免疫療法、薬物療法などの治療が行われ、中でも薬物療法に関しては、従来からの細胞傷害性抗がん剤を用いる化学療法に加えて、現在まで多くの分子標的薬が研究開発され、医薬品としての承認を受けた後、がん治療に大きな貢献を果たしてきた[3]。これまで実際に、この分子標的薬に属する低分子化合物は、大量製造が容易で、経口摂取が可能なことを利点とし、生体内の細胞増殖などのシグナル伝達に関わるプロテインキナーゼの中でも特に、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)を標的とする医薬品を中心に開発、承認されてきた[4]。

　化合物の標的となる受容体型チロシンキナーゼとは、細胞膜上に存在するプロテインキナーゼの一種であり、受容体に対するリガンドの結合を合図に、単量体もしくは2量体を形成することで立体構造が変化し、結果として細胞内キナーゼ領域の活性化を引き起こすことで、チロシン残基のトランス自己リン酸化、さらには細胞内シグナル伝達関連タンパク質の機能活性化により細胞増殖を促す、本来、細胞にとって重要な機能を果たしている[5]。

　しかしながら、過剰発現した場合には、がん発生やがん細胞増殖の要因の1つとなることが明らかにされたことから、これまで20数年以上もの間、分子標的治療の主要なカテゴリーとされてきた[6]。その一方で、低分子化合物は問題点が指摘されてきたことも事実で、低い特異性やoff-target効果（本来の標的とは異なる別の分子を阻害、あるいは活性化する効果）などを原因とする副反応の問題を抱えていた[7-9]。

　この問題を解消する可能性がある治療法の１つとして抗体医薬品に注目が集まり、抗体のもつ高い特異性と、構成成分がタンパク質であることを理由に副作用の軽減が期待された。本来の抗体の機能として、生体内で異物に存在する目印（抗原）に特異的に結合して生体内から除去する分子として存在することに加えて、次に記す4つの特性(1)抗体のFc領域と、免疫系細胞である単球やNatural killer（NK）細胞などに発現するFc受容体が結合し、細胞傷害性顆粒であるパーフォリンとグランザイムを放出して標的細胞を殺傷する抗体依存性細胞傷害活性（ADCC: Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity）(2)補体が結合して標的細胞を溶解する補体依存性細胞傷害活性（CDC: Complement-Dependent Cytotoxicity）(3)増殖因子と受容体との結合をブロックする中和抗体としての性質(4)抗体が細胞表面分子に結合し、エンドサイトーシスを利用して分子を細胞内に内在化（internalization）することで、分解または機能阻害を引き起こす性質など、これら複数の性質を利用してがん細胞を殺傷する分子標的薬として期待された[10]。

　これまでに抗体医薬品として、1997年に悪性Bリンパ腫治療のためにCD20を標的としたリツキシマブが世界で初めて承認され、翌年に過剰発現したHER2を標的とした乳がんの治療薬としてトラスツマブが、それぞれアメリカの食品医薬品局（FDA: Food and Drug Administration）にて承認されて以来、約20年以上が経過し、現在、世界の売り上げトップ15医薬品リストの中に5つの抗体医薬品が含まれている[11]。FDAが承認した抗体医薬品は、100種類にまで達し、中でもPD-1を標的とする免疫チェックポイント阻害剤であるペンブロリズムマブやニボルマブなどが売上げのトップに位置している[12]。

　その数多くの抗体医薬品でも、抗がん抗体医薬品は40種類以上承認されており、特に膜1回貫通型チロシンキナーゼのHERファミリー(HER1、HER2、HER3、HER4)を標的としたものが中心であり、HER1やHER2タンパク質に結合する抗体医薬品としてHER1に対するセツキシマブとパニツムマブ、HER2に対するトラスツズマブとペルツズマブなどが乳がん、肺がん、大腸がん等の病状改善に貢献してきた（Fig.1-2）[13]。

　しかしながら、これら抗体医薬品にも問題点は指摘されており、これまで標的分子に対して機能的なモノクローナル抗体を効率よく作製することが困難とされていた。その理由として、抗体が細胞膜を通過できないことから抗体の標的が細胞膜タンパク質の細胞外領域のみに限られ、細胞外領域が少ない場合や立体構造が複雑な場合には、抗がん作用に繋がる機能的な抗体の作製が困難とされていた。さらに、一般的なモノクローナル抗体作製に使用される免疫原としてタンパク質を精製するにあたり、標的分子の高い脂溶性が可溶化を妨げ、タンパク質を精製回収するにあたり多くの工数を要するだけでなく、精製タンパク質が細胞膜における分子のcrudeな状態を再現する保証がなかった[14]。

　この問題を解消するため、かつて著者が学部卒論生として1年間在籍していた、近畿大学・薬学部・細胞生物学研究室（2000年4月1日〜2020年3月31日、益子高教授が主宰）において、がんの診断と治療のために、がん細胞で高発現する増殖因子受容体、接着分子、アミノ酸トランスポーター等の細胞表面分子を標的とした特異的モノクローナル抗体(mAb)抗体の開発に取り組んでいた(Fig.1-3)[15]。

　かつて、益子らはハイブリドーマによる抗がんmAbの作製が始まった当初、がん細胞特異的分子が明らかでなかった頃に、がん細胞をそのままマウスに免疫することで、正常細胞に反応せず、がん細胞特異的に反応するmAbを獲得した。続いてc-erbB2(HER2/neu)トランスフェクタントNIH3T3細胞をBalb/cマウスに免疫し、世界初のc-erbB2 mAbの作製に成功した[15]。さらに、がん細胞で高発現するロイシン等のアミノ酸輸送体であるLAT1を標的としたmAbの作製を行うために、まず、抗体作製の一般的な方法である合成ペプチドや遺伝子組み換えタンパク質などの免疫を利用したが、結果としてがん細胞と反応するmAbを得ることはできなかった[16]。

　LAT1の特徴として、複数回膜貫通タンパク質で複雑な立体構造をしているため、標的分子の細胞外領域のペプチド断片や精製タンパク質を免疫原としたのでは、実際に細胞膜に組み込まれたnativeな状態のLAT1とは構造的に異なり、機能的なmAbの作製が困難であるためと考えられた[15]。そこで、GFP(Green Fluorescent Protein)融合LAT1タンパク質を発現するラット肝がん細胞株RH7777トランスフェクタント細胞を作製し、ラットに免疫、さらに細胞融合法によりハイブリドーマ株から機能的mAbを取得した(Fig.1-4)[17]。

　LAT1に続いて、複数回膜貫通タンパク質である、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の一種であるスフィンゴシン1リン酸(S1P)タンパク質に対する機能的な抗体獲得にも成功するなど、これまで作製困難とされてきた複雑な立体構造の標的分子に対しても、機能的mAbを効率よく作製することが可能になり、更なる新規標的分子に対する抗がん抗体医薬品の開発を期待した[18]。

　方法論として機能的なmAbを作製する方法を確立したことにより、著者は、標的分子に対する特異的mAbを利用すれば、副反応を回避し、高いがん細胞殺傷能力による抗がん効果を治療に応用できると考えていた。しかしながら、抗がん分子標的薬の現実的な課題として、『抗原の枯渇』[19]と『治療抵抗性』[20]の問題を抱えていた。まず、『抗原の枯渇』に関しては、これまで複雑な構造の標的分子に対する機能的な抗体医薬品の獲得の難しさから、シンプルな構造を成す分子（細胞膜１回貫通タンパク質など）を標的とした医薬品に集中し、他の治療薬の選択肢が少なく、治療が限られていた。研究の課題としては、これまで困難とされた新規標的分子に対してmAbを作製し、新たな分子標的薬としての治療の可能性を示すことで、『抗原の枯渇』に対する課題の解決案を示すことである。

　次に、『治療抵抗性』に関しては、がん治療において、前述した抗HERファミリーの分子標的薬（抗HER1、HER2を標的）により細胞増殖シグナル伝達が阻害され、効果を示すにも関わらず、別の因子が介在することで、再びがん細胞の増殖が確認される[21]ことから、研究の課題として、原因となる因子（分子）を標的とした、機能的な新規mAbを作製し、抗がん効果の可能性を示すことである。さらに、この治療抵抗性に関連して、がん細胞に対して、単剤としてではなく、抗HERファミリー分子標的薬との併用療法時の新規mAbの抗がん効果増強を検証することで、『治療抵抗性』克服の可能性を示すことが必要であり、これらの内容をまとめて論文[22,23,24]を上梓した。

　以上の報告をまとめた本論文の構成は、以下の通りである。第2章では、『抗原の枯渇』に関わるmAbの作製とその抗がん効果の検証について、第3章では、『治療抵抗性』に関わるmAbの作製とその抗がん効果の検証について、第4章では、『治療抵抗性』に関して、併用療法における新規mAbの機能と抗がん増強効果について述べる。

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