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Gene expression profiles of liver cancer cell lines reveal two hepatocyte-like and fibroblast-like clusters

Fukuyama, Keita 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23409

2021.07.26

概要

【背景】
肝細胞癌は、世界で毎年 70 万人以上が罹患し、60 万人が死に至り、腫瘍による死因の第 5 位となっている。癌組織から樹立されたセルラインは、その優れた特性から医学研究で多用されているが、癌セルラインで確かめられた治療薬の効果が臨床で効果を示さないことや、同じ組織由来の癌セルラインが同一の薬剤に対して異なる反応性を示すことなどから、効率的な研究のため、どの癌セルラインを選択すればよいかの基準がないことが課題であった。

【方法】
機械学習手法の一つである教師なし学習により、パブリックデータベースであるCancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) に登録された 206 種の消化器癌セルラインの遺伝子発現データを解析した。また、異なるデータセットを有する Catalogue Of SomaticMutations In Cancer (COSMIC)、および癌組織の遺伝子発現データを有する The CancerGenome Atlas (TCGA) に登録された各遺伝子発現データとの比較から、癌セルラインの性質を詳細に検証した。

【結果】
CCLE に登録されている 206 種の消化器癌セルラインすべてを対象に遺伝子発現に基づく解析を行なったところ、肝癌細胞として登録されている28 株は2 つのクラスターに分類された。また、肝癌セルラインのみでクラスタリング解析を行った場合にも、これらは同様に 2 群に分類されることが示され、肝癌研究において汎用されている HepG2 を含む10株をクラスターA、それ以外の13株をクラスターBとした (5株はいずれにも含まれない)。さらにこの2 群分類の妥当性を検討するため、COSMIC に登録された肝癌セルラインの遺伝子発現データを解析したところ、上述の 2 群クラスター分類が再現された。クラスターA 株と B 株間で遺伝子発現差異解析を行なったところ、クラスターA 株は、肝細胞癌に特徴的な遺伝子を多く発現し、クラスターB 株は、細胞外基質形成にかかわる遺伝子の発現を特徴とすることが明らかとなった。また、クラスターA 株が優位に発現する遺伝子を A 群遺伝子、クラスターB 株が優位に発現する遺伝子をB 群遺伝子として、TCGA に登録されている肝癌の臨床組織サンプルの遺伝子発現様式をクラスタリング解析したところ、A 群遺伝子を優位に発現する 360 症例とB 群遺伝子を優位に発現する11 症例に分類された。また、Gene Ontology解析では、A 群遺伝子には肝細胞の特徴でもある脂質移送に関連する遺伝子が、また B 群遺伝子には細胞外基質関連遺伝子が含まれることが示された。クラスターA 株、クラスターB 株が、どのような細胞種に類似するかを、その遺伝子発現データを用いて検討したところ、クラスターA 株は肝細胞に、クラスターB 株は間質細胞に類似し、またクラスターB 株に最も類似するのは線維芽細胞であることが判明した。興味深いことに、CCLE に登録されている乳癌、皮膚癌、骨腫瘍の癌セルラインにおいても、線維芽細胞に類似した遺伝子発現様式を示すセルラインが存在することが示された。

【考察】
今回の研究より、肝癌細胞として樹立された肝癌セルラインには、少なくとも肝細胞様ならびに線維芽細胞様の遺伝子発現パターンを示す 2 種が存在することが明らかになると共に、後者は、肝癌以外の様々な癌セルラインにおいても類似したセルラインの存在が明らかとなった。パブリックデータベースを用いて癌セルラインの特性を比較するアプローチは、他の研究分野にも応用可能な魅力的なセルラインの選択戦略であると考えられる。

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