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SGLT2阻害薬の心不全改善機序に関する検討

田嶋, 美裕 東京大学 DOI:10.15083/0002002409

2021.10.13

概要

【背景・目的】
　2型糖尿病患者では、心筋細胞の肥大、心臓間質の線維化により、左室拡張障害を主体とする糖尿病性心筋症を発症し、心不全が起こりやすい。従来の糖尿病治療薬では、糖尿病性心筋症や心不全の発症・進行を抑制する短期的な効果は示されなかったが、近年登場したSGLT2阻害薬には投与早期から心血管イベント抑制効果が報告され、大きな注目を集めている。

【目的】
　本研究では、高脂肪食負荷マウスを用いてSGLT2阻害薬が心不全を改善する機序を明らかにすることを目的とした。

【方法】
　6週齢のC57BL/6J雄マウスに、通常食または高脂肪食を15週齢まで投与した。10週齢時に高脂肪食群を心圧負荷モデルである横行大動脈縮窄手術（TAC）群とsham群の２群に分けた。11週齢より、各群をさらにSGLT2阻害薬トホグリフロジンを0.01%混餌として投与する群と、投与しない群の２群に分けた。４週間の薬剤投与前後で体重・空腹時血糖値の測定、および心エコー検査による左室収縮能・拡張能、形態計測した。４週間の薬剤投与終了時に、圧-容量曲線解析、分子生物学的解析、組織学的解析を行った。

【結果】
1. 体重および空腹時血糖値
　Sham群では、高脂肪食により体重が有意に増加した。トホグリフロジン投与は体重に影響与えなかったが、空腹時血糖値の上昇を改善させた。
2. 心エコー検査による心機能および形態の解析
　心エコー検査の結果、心圧負荷5週後にみられる左室収縮能および拡張能の低下はトホグリフロジン投与により改善したが、左室壁の肥厚はトホグリフロジン投与により変化しなかった。
3. 圧-容量曲線解析
　圧-容量曲線解析の結果から、高脂肪食投与のみでは左室収縮能や拡張能に有意な変化はみられず、高脂肪食負荷下で心圧負荷を加えることで左室駆出率（LVEF）低下、左室拡張末期容量（LVEDV）増大、左室拡張末期圧（LVEDP）上昇、左室収縮末期圧（LVESP）上昇がみられた。トホグリフロジン投与は、このうちLVEDP上昇、すなわち左室スティフネス増大を有意に改善させたが、左室前負荷や後負荷には影響を与えない可能性が示唆された。
4. 臓器重量
　高脂肪食投与に伴う肝臓への脂肪蓄積がトホグリフロジン投与により改善した。また心圧負荷後に心肥大や肺うっ血がみられたが、トホグリフロジン投与によりそれらが改善した。
5. 心臓における主要遺伝子のmRNA発現の解析
　心臓検体を用いて、主要遺伝子mRNA発現量をリアルタイム定量PCRにより解析した。その結果、心圧負荷により心不全マーカー（BNP）、心肥大マーカー（βMHC）、線維化マーカー（CTGF、collagen I）、炎症マーカー（TGFβ1）のmRNA発現が増加したが、心圧負荷後にトホグリフロジン投与するとこれらの遺伝子は有意に増加せず、さらに線維化マーカーであるcollagen IのmRNA発現増加を抑制された。
6. 心筋間質線維化の評価
　Picrosirius-red染色した心筋標本を用いて、全体の心筋面積に対する線維化面積の割合を算出した。心圧負荷により線維化面積が増加したが、トホグリフロジン投与により線維化面積の増加が抑制された。
7. 心筋細胞の大きさの評価
　細胞膜をWGA染色した心臓標本を用いて心筋細胞の面積を測定した。心圧負荷後により心筋細胞面積が増大したが、トホグリフロジン投与により心筋細胞面積の増大が抑制された。

【考察】
　本研究でも既報の結果に矛盾せず、高脂肪食誘発肥満マウスにおいて心圧負荷により誘発された左室収縮能・拡張能の低下、心筋間質の線維化、心筋細胞の肥大が、トホグリフロジン投与により改善することが示された。さらに本研究では、トホグリフロジンは心筋のカルシウム輸送を介した収縮力にはあまり影響しない一方で、心筋間質の線維化による心筋スティフネスの増大およびそれに伴う左室拡張障害の改善に特に有効であることが示された。心筋のばねタンパクであるタイチンは、ERKやPKGなどのシグナル伝達経路を介してリン酸化を受けたり、アイソフォーム変化したりすることで、心筋細胞の硬さ（スティフネス）を規定している。今後、SGLT2阻害薬が左室拡張能を改善させる機序を解明するため、タイチンへ与える影響も調べる必要がある。
　SGLT2阻害薬は、もともと腎臓の近位尿細管のSGLT2を阻害し、グルコースを尿中へ排泄する薬剤として開発されたが、臨床的に肝臓、膵臓、心臓、血管、骨格筋、脂肪組織など全身の様々な臓器にも作用をもたらすことが分かってきた。本研究では、高脂肪食負荷マウスにおいてトホグリフロジン投与による脂肪肝や肝臓内脂肪蓄積の改善が観察されており、トホグリフロジンの肝臓への作用が心臓への作用にも何らかの影響を与えている可能性がある。今後、多臓器におけるマイクロRNAアレイ解析によって、心臓と他臓器との連関をさらに調べることを検討している。

【結論】
　SGLT2阻害薬トホグリフロジンは、心圧負荷を加えた高脂肪食負荷マウスにおいて、心筋間質線維化による左室スティフネスの増大およびそれに伴う左室拡張能低下を改善させた。

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参考文献

1. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol. 1974 Jul;34(1):29-34.

2. Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW, Bonds DE, Burke GL, Goff DC Jr. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care. 2004 Mar;27(3):699-703.

3. Seferović PM, Paulus WJ. Clinical diabetic cardiomyopathy: a two-faced disease with restrictive and dilated phenotypes. Eur Heart J. 2015 Jul 14;36(27):1718-27, 1727a-1727c.

4. Hopf AE, Andresen C, Kötter S, Isić M, Ulrich K, Sahin S, Bongardt S, Röll W, Drove F, Scheerer N, Vandekerckhove L, De Keulenaer GW, Hamdani N, Linke WA, Krüger M. Diabetes-Induced Cardiomyocyte Passive Stiffening Is Caused by Impaired Insulin-Dependent Titin Modification and Can Be Modulated by Neuregulin-1. Circ Res. 2018 Jul 20;123(3):342-355.

5. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.

6. Miller ME, Williamson JD, Gerstein HC, Byington RP, Cushman WC, Ginsberg HN, Ambrosius WT, Lovato L, Applegate WB; ACCORD Investigators. Effects of randomization to intensive glucose control on adverse events, cardiovascular disease, and mortality in older versus younger adults in the ACCORD Trial. Diabetes Care. 2014;37(3):634-43.

7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.

8. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

9. Ghezzi C, Loo DDF, Wright EM. Physiology of renal glucose handling via SGLT1, SGLT2 and GLUT2. Diabetologia. 2018 Oct;61(10):2087-2097.

10. Suzuki M, Honda K, Fukazawa M, Ozawa K, Hagita H, Kawai T, Takeda M, Yata T, Kawai M, Fukuzawa T, Kobayashi T, Sato T, Kawabe Y, Ikeda S. Tofogliflozin, a potent and highly specific sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor, improves glycemic control in diabetic rats and mice. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Jun;341(3):692-701.

11. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.

12. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657.

13. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. [Epub ahead of print]

14. Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, Tangri N, Goh SY, Thuresson M, Chen H, Surmont F, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group. Cardiovascular Events Associated With SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Jun 12;71(23):2628-2639.

15. Scheepers A, Joost HG, Schürmann A. The glucose transporter families SGLT and GLUT: molecular basis of normal and aberrant function. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2004 Sep-Oct;28(5):364-71.

16. von Lewinski D, Rainer PP, Gasser R, Huber MS, Khafaga M, Wilhelm B, Haas T, Mächler H, Rössl U, Pieske B. Glucose-transporter-mediated positive inotropic effects in human myocardium of diabetic and nondiabetic patients. Metabolism. 2010 Jul;59(7):1020-8.

17. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis. Diabetes Care. 2016 Jul;39(7):1115-22.

18. Rockman HA, Ross RS, Harris AN, Knowlton KU, Steinhelper ME, Field LJ, Ross J Jr, Chien KR. Segregation of atrial-specific and inducible expression of an atrial natriuretic factor transgene in an in vivo murine model of cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Sep 15;88(18):8277-81.

19. Hampton C, Rosa R, Campbell B, Kennan R, Gichuru L, Ping X, Shen X, Small K, Madwed J, Lynch JJ. Early echocardiographic predictors of outcomes in the mouse transverse aortic constriction heart failure model. J Pharmacol Toxicol Methods. 2017 Mar - Apr;84:93-101.

20. Obata A, Kubota N, Kubota T, Iwamoto M, Sato H, Sakurai Y, Takamoto I, Katsuyama H, Suzuki Y, Fukazawa M, Ikeda S, Iwayama K, Tokuyama K, Ueki K, Kadowaki T. Tofogliflozin Improves Insulin Resistance in Skeletal Muscle and Accelerates Lipolysis in Adipose Tissue in Male Mice. Endocrinology. 2016 Mar;157(3):1029-42.

21. Ishibashi Y, Matsui T, Yamagishi SI. Tofogliflozin, a selective inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, suppresses renal damage in KKAy/Ta mice, obese and type 2 diabetic animals. Diab Vasc Dis Res. 2016 Nov;13(6):438-441.

22. Sawada Y, Izumida Y, Takeuchi Y, Aita Y, Wada N, Li E, Murayama Y, Piao X, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Kadowaki T, Shimano H, Yahagi N. Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver- brain-adipose neurocircuitry. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Nov 4;493(1):40-45.

23. Ito S, Hosaka T, Yano W, Itou T, Yasumura M, Shimizu Y, Kobayashi H, Nakagawa T, Inoue K, Tanabe S, Kondo T, Ishida H. Metabolic effects of Tofogliflozin are efficiently enhanced with appropriate dietary carbohydrate ratio and are distinct from carbohydrate restriction. Physiol Rep. 2018 Mar;6(5). doi: 10.14814/phy2.13642.

24. Gao S, Ho D, Vatner DE, Vatner SF. Echocardiography in Mice. Curr Protoc Mouse Biol. 2011 Mar 1;1:71-83.

25. Habibi J, Aroor AR, Sowers JR, Jia G, Hayden MR, Garro M, Barron B, Mayoux E, Rector RS, Whaley-Connell A, DeMarco VG. Sodium glucose transporter 2 (SGLT2) inhibition with empagliflozin improves cardiac diastolic function in a female rodent model of diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2017 Jan 13;16(1):9.

26. Hammoudi N, Jeong D, Singh R, Farhat A, Komajda M, Mayoux E, Hajjar R, Lebeche D. Empagliflozin Improves Left Ventricular Diastolic Dysfunction in a Genetic Model of Type 2 Diabetes. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Jun;31(3):233- 246.

27. Lin B, Koibuchi N, Hasegawa Y, Sueta D, Toyama K, Uekawa K, Ma M, Nakagawa T, Kusaka H, Kim-Mitsuyama S. Glycemic control with empagliflozin, a novel selective SGLT2 inhibitor, ameliorates cardiovascular injury and cognitive dysfunction in obese and type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol. 2014 Oct 26;13:148.

28. Byrne NJ, Parajuli N, Levasseur JL, Boisvenue J, Beker DL, Masson G, Fedak PWM, Verma S, Dyck JRB. Empagliflozin Prevents Worsening of Cardiac Function in an Experimental Model of Pressure Overload-Induced Heart Failure. JACC Basic Transl Sci. 2017 Aug 4;2(4):347-354.

29. Mizuno M, Kuno A, Yano T, Miki T, Oshima H, Sato T, Nakata K, Kimura Y, Tanno M, Miura T. Empagliflozin normalizes the size and number of mitochondria and prevents reduction in mitochondrial size after myocardial infarction in diabetic hearts. Physiol Rep. 2018 Jun;6(12):e13741.

30. Zhou H, Wang S, Zhu P, Hu S, Chen Y, Ren J. Empagliflozin rescues diabetic myocardial microvascular injury via AMPK-mediated inhibition of mitochondrial fission. Redox Biol. 2018 May;15:335-346.

31. Baartscheer A, Schumacher CA, Wüst RC, Fiolet JW, Stienen GJ, Coronel R, Zuurbier CJ. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na+ through inhibition of the cardiac Na+/H+ exchanger in rats and rabbits. Diabetologia. 2017 Mar;60(3):568-573.

32. Tanajak P, Sa-Nguanmoo P, Sivasinprasasn S, Thummasorn S, Siri-Angkul N, Chattipakorn SC, Chattipakorn N. Cardioprotection of dapagliflozin and vildagliptin in rats with cardiac ischemia-reperfusion injury. J Endocrinol. 2018 Feb;236(2):69-84.

33. Ye Y, Bajaj M, Yang HC, Perez-Polo JR, Birnbaum Y. SGLT-2 Inhibition with Dapagliflozin Reduces the Activation of the Nlrp3/ASC Inflammasome and Attenuates the Development of Diabetic Cardiomyopathy in Mice with Type 2 Diabetes. Further Augmentation of the Effects with Saxagliptin, a DPP4 Inhibitor. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Apr;31(2):119-132.

34. Joubert M, Jagu B, Montaigne D, Marechal X, Tesse A, Ayer A, Dollet L, Le May C, Toumaniantz G, Manrique A, Charpentier F, Staels B, Magré J, Cariou B, Prieur X. The Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Dapagliflozin Prevents Cardiomyopathy in a Diabetic Lipodystrophic Mouse Model. Diabetes. 2017 Apr;66(4):1030-1040.

35. Lee TM, Chang NC, Lin SZ. Dapagliflozin, a selective SGLT2 Inhibitor, attenuated cardiac fibrosis by regulating the macrophage polarization via STAT3 signaling in infarcted rat hearts. Free Radic Biol Med. 2017 Mar;104:298-310.

36. Shi L, Zhu D, Wang S, Jiang A, Li F. Dapagliflozin Attenuates Cardiac Remodeling in Mice Model of Cardiac Pressure Overload. Am J Hypertens. 2019 Jan 25. doi: 10.1093/ajh/hpz016. [Epub ahead of print]

37. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Har R, Fagan N, Johansen OE, Woerle HJ, von Eynatten M, Broedl UC. The effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2014 Jan 29;13:28.

38. Soga F, Tanaka H, Tatsumi K, Mochizuki Y, Sano H, Toki H, Matsumoto K, Shite J, Takaoka H, Doi T, Hirata KI. Impact of dapagliflozin on left ventricular diastolic function of patients with type 2 diabetic mellitus with chronic heart failure. Cardiovasc Diabetol. 2018 Oct 8;17(1):132.

39. Haghighi K, Bidwell P, Kranias EG. Phospholamban interactome in cardiac contractility and survival: A new vision of an old friend. J Mol Cell Cardiol. 2014 Dec;77:160-7.

40. Kranias EG, Hajjar RJ. Modulation of cardiac contractility by the phospholamban/SERCA2a regulatome. Circ Res. 2012 Jun 8;110(12):1646-60.

41. Linke WA, Hamdani N. Gigantic business: titin properties and function through thick and thin. Circ Res. 2014 Mar 14;114(6):1052-68.

42. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZ. Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus: Cardiovascular and Kidney Effects, Potential Mechanisms, and Clinical Applications. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):752-72.

43. Perreault L. EMPA-REG OUTCOME: The Endocrinologist's Point of View. Am J Med. 2017 Jun;130(6S):S51-S56.

44. Hawley SA, Ford RJ, Smith BK, Gowans GJ, Mancini SJ, Pitt RD, Day EA, Salt IP, Steinberg GR, Hardie DG. The Na+/Glucose Cotransporter Inhibitor Canagliflozin Activates AMPK by Inhibiting Mitochondrial Function and Increasing Cellular AMP Levels. Diabetes. 2016 Sep;65(9):2784-94.

45. Conceição G1, Heinonen I2,3, Lourenço AP1,4, Duncker DJ2, Falcão-Pires I5. Animal models of heart failure with preserved ejection fraction. Neth Heart J. 2016 Apr;24(4):275-86.

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