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Characterization and role of collagen gene expressing hepatic cells following partial hepatectomy in mice

Kimura, Yusuke 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24197

2022.09.26

概要

背景と目的：一般臨床において肝切除後に肝再生が起こることは既知の事実であるが、そのメカニズムについては今日明らかでないことも多い。当研究はマウス肝切除後にコラーゲン遺伝子を発現する細胞がどのような特徴を有しているのか、またこれらの細胞が肝再生において果たす役割について明らかにすることを目的としている。方法：コラーゲン遺伝子プロモーター下にGFP遺伝子組み込んだトランスジェニックマウス（Col-GFPマウス）をコラーゲン遺伝子発現細胞の同定に用いた。GFP陽性細胞をFACSにより抽出し、シングルセルRNAシークエンスにて網羅的な遺伝子解析を行った。さらにコラーゲン遺伝子プロモーター下にERCre遺伝子を組み込んだマウス（Col-ERCreマウス）をレポーターマウス（ROSA-RFPマウス、ROSA-DTAマウス）とそれぞれ交配させた仔マウス（Col-ERCre/RFPマウス、Col-ERCre/DTAマウス）をコラーゲン遺伝子発現細胞の追跡、もしくはコラーゲン遺伝子発現細胞の細胞死による肝再生への影響の解析に用いた。

結果：肝切除後３日目の肝組織標本にてGFP蛍光面積の増加を認め、７日目以降では減少した。肝切除後３日目の肝組織内のGFP陽性細胞をシングルセルRNAシークエンスにより解析を行った。コントロールは四塩化炭素による肝硬変モデルにおけるGFP陽性細胞とした。この中でコラーゲン遺伝子を発現する肝星細胞は３つのクラスターに分かれることが確認され、それぞれ”Classic myofibroblast cluster”、”Intermediately activated hepatic stellate cell cluster”、”Proliferating hepatic stellate cell cluster”とラベリングした。このProliferating hepatic stellate cell clusterには四塩化炭素モデル由来の細胞はほぼ認められず、肝切除特異的なクラスターであると考えられた。またCol-ERCre/RFPマウスに肝切除を行ったところ、術後２８日目においても術後３日目と同様にRFP陽性細胞の増加を認め、Col-GFPマウスでの結果と合わせて考えると、肝切除後にコラーゲン遺伝子を発現する細胞はその後細胞死を迎えるのではなく、コラーゲン遺伝子の発現が低下し不活性化した状態に戻り、肝組織に残存することが確認された。またCol-ERCre/DTAマウスにも同様に肝切除を行うと術後7日目の肝重量はコントロールと比べ有意に低く、肝再生が阻害されていることが確認された。

結論：肝切除後にコラーゲン遺伝子を発現する肝星細胞は３つのクラスターに分類され、その内１つは肝切除後に特異的なクラスターであった。またこれらのコラーゲン遺伝子を発現する細胞は肝切除後の肝再生に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

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