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Chloroquine induces apoptosis in pancreatic neuroendocrine neoplasms via endoplasmic reticulum stress

Nakano, Kenzo 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23080

2021.03.23

概要

膵神経内分泌腫瘍は膵癌に比し進行速度が遅いことが多く、低悪性度とされてきたが、遠隔転移を伴う症例の予後は不良である。10 万人に 6 人以下の新規発生率である希少疾患であることから、病態の解明が他の癌に比べて進んでいなかった。近年、いくつかの有効性を示された治療薬が出現してきたが、無増悪生存期間がいずれも約11 ヶ月と有効性が限られており、新規の治療薬の開発が求められている。

オートファジーの非特異的阻害薬であるクロロキンは様々な癌腫で有効性が示唆され、臨床試験が行われている。膵神経内分泌腫瘍においては、細胞株実験で増殖抑制効果を示すことが近年示されてきたが、その詳細なメカニズムが解明されていない。また、それらの研究で使用された細胞株は低分化腫瘍由来であることから、膵神経内分泌腫瘍の大部分を占める高分化腫瘍に対する治療効果は明らかとはなっていない。

そこで本研究では、クロロキンが膵神経内分泌腫瘍に与える影響について、細胞株にて抗腫瘍効果のメカニズムとして、膵神経内分泌腫瘍の細胞株であるMIN6, QGP-1 に対しクロロキンを投与し、アポトーシスの誘導ならびに小胞体ストレスについて調べた。ついで、高分化腫瘍形成マウスとして膵神経内分泌腫瘍を生じる Men1+/ΔN3-8 マウスに、クロロキンの誘導体であるヒドロキシクロロキン(HCQ)を投与し、腫瘍に対する効果を検討した。

MIN6, QGP-1 にクロロキンを投与するとKi67 labeling index は低下し、細胞増殖が抑制された。またCleaved caspase-3 陽性細胞が増え、アポトーシスが誘導された。電子顕微鏡では小胞体の拡張像を認め、小胞体ストレスがかかっていることが示唆された。クロロキンを投与した細胞では、小胞体ストレス応答のうち、PERK を介する経路の下流に当たるATF4, CHOP の発現が亢進していた。CHOP はアポトーシスを誘導することが知られており、CHOP 陽性細胞で Cleaved caspase-3 が有意に誘導されていた。 ATF4-CHOP 経路を介してアポトーシスが誘導されていることが示唆された。

Men1+/ΔN3-8マウスは生後16 ヶ月で8 割の個体に膵神経内分泌腫瘍を認めるとの既報に従い、生後18 ヶ月のマウスを使用したところ、分化度の高い膵神経内分泌腫瘍を全てのマウスに認めた。HCQ を 10 mg/kg で 21 日間、腹腔内投与したところ、18 ヶ月齢の Men1+/ΔN3-8 マウスに HCQ を投与した群では、コントロール群に比し有意に腫瘍径が小さかった。また、HCQ 群の腫瘍部ではKi67 labeling index の変化は認めなかったが、 TUNEL 陽性細胞が有意に多く、アポトーシスが誘導されていた。HCQ 群では腫瘍部で
CHOP 陽性細胞が多く、小胞体ストレス応答を介しアポトーシスが誘導されたことが示唆された。

以上の結果より、膵神経内分泌腫瘍においてクロロキン投与により小胞体ストレスを介してアポトーシスが誘導されることが示された。また、高分化型が多い膵神経内分泌腫瘍の治療にも有用である可能性が示唆された。

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参考文献

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