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母体免疫活性化モデルマウスにおける胎仔の自律神経障害と心拍変動に関する研究

桃野 友太 東北大学

2022.03.25

概要

母体免疫活性化(Maternal Immune Activation: MIA)は妊娠中の細菌・ウイルス感染や膠原病などの炎症が原因で生じる。MIA は児の自閉症スペクトラム障害(Autism Spectrum Disorder: ASD)等の神経発達障害の原因となり、その後の生活に深刻な影響を及ぼす可能性がある。近年、MIA における神経発達障害において炎症性サイトカインであるインターロイキン(IL)-17A との関連が注目されている。ヒト ASD 患者の一部は自律神経系の不安定性という特徴をもっている。胎児期から自律神経系異常が生じているなら胎児心電図にて分娩前に検出できる可能性がある。

本研究ではハイドロダイナミクス法を用いて妊娠 12.5 日に IL-17A を遺伝子導入した妊娠マウスを本研究の MIA マウスとした。IL-17A をインサートしていないプラスミドを用いてハイドロダイナミクス法を行ったマウスをコントロールとして用いた。これらのマウスから産まれた仔マウスにおいて生後 8~11 週で行動試験を実施したところ、ASD の特徴のひとつである社会性の低下や探索行動の減少がみられた。さらに、胚齢 18.5 日の胎仔の心電図計測を行い、RR 間隔から心拍変動を解析し Short Term Variability(STV)、Low Frequency(LF)、 High Frequency(HF)、 LF/HF から自律神経機能の評価を行った。MIA マウス胎仔では対照群に比べて STV、LF、HF、 LF/HF に有意な上昇がみられ、心臓自律神経系の調節異常の可能性が示唆された。 MIA マウス胎仔で自律神経の異常がみられ、胎仔の段階で神経発達障害を検出できた可能性がある。

MIA マウス胎仔の脳を用いて網羅的遺伝子解析を行ったところ、インテグリンをリガンドとする細胞外マトリクスや PI3K/Akt シグナル伝達経路に関する遺伝子の増加がみられた。これらの遺伝子群はシナプスの形成と刈り込みに関与することが知られているため、MIA マウスで見られた胎仔の自律神経異常と仔マウスの行動異常にはシナプス形成/刈り込みが関与している可能性がある。以上のように、本研究においては、妊娠中の母マウスの IL-17A 増加が産仔の将来の ASD 様行動を引き起こし、その神経発達障害の兆候が胎仔の心電図計測によって自律神経機能異常として検出できた可能性が示唆された。

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