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出生前ステロイド治療が妊娠ヒツジモデルにおける胎仔心機能へ与える有害な変化は用量依存性である

熊谷 祐作 東北大学

2021.03.25

概要

I 要約背景：
出生前ステロイド治療は早産期に出生する新生児の死亡率および罹患率を減少させるための標準的な医療である。しかし、この出生前ステロイドの投与方法および投与量は約50年間刷新されず、依然として最適化されているとは言い難い。さらに、in vivoおよびin vitroの研究では、出生前ステロイドは「プログラミング」効果があり、成人期以降の循環器疾患リスクの増加をもたらし、胎仔の心筋肥大を誘発することが示されている。本研究を行った豪州や、北米・欧州で出生前ステロイド治療に用いられる薬剤は急速に血中濃度を上昇させる薬剤：ベタメタゾンリン酸エステルと、不溶性でわずかに血中に溶解する薬剤：ベタメタゾン酢酸エステルの合剤である。我々は過去において出生前ステロイド治療の長期的な副作用を減じつつ効果を保持するといった出生前ステロイド治療の最適化を図るために、ヒツジ胎仔へ低用量ベタメタゾンをばく露したモデルを作成した。その結果、ヒツジ胎仔の肺成熟を促すのは低用量ベタメタゾンを一定期間持続的にばく露することであり、急速に血中濃度を上昇させ急速に血中濃度が低下するベタメタゾンリン酸エステルの筋肉内注射は肺成熟にあまり関与しないことが示唆された。また、急速に血中濃度を上昇させることは胎仔の肺や脳に有害な可能性が示唆された。しかしながら、この低濃度のベタメタゾンばく露が胎仔心臓へ与える効果はまだ検討されておらず、臨床治療量の出生前ステロイド治療が胎仔心臓に与える影響の評価も未だ不十分である。

目的：
本研究は妊娠ヒツジを用いて、従来行っている出生前ステロイド治療の臨床治療量と、今回新たに作成したベタメタゾンの低濃度ばく露の２通りの治療が胎仔心臓の機能と遺伝子発現に与える影響について解析することとした。

研究方法：
妊娠114日（満期：147日）の単胎の妊娠ヒツジ18頭に対し、１）母獣へベタメタゾンリン酸エステルナトリウム（Betnesol®）を持続的に静脈注射することで胎仔血中濃度を約2ng/mlに維持した低濃度静注法を36時間継続した治療（Beta-P Infusion群）（n=6）、２）ベタメタゾン酢酸エステル・ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムの合剤の臨床治療量（0.25mg/kg Celestone 　Chronodose®）を母獣へ24時間毎に2回筋肉内注射した治療（臨床治療群）（n=6）、３）生理食塩水を母獣へ24時間毎に2回筋肉内注射した治療（Control群）（n=6）を施行した。治療開始当日に、妊娠ヒツジに対して胎仔心臓超音波検査を施行して心機能を測定した。７日間の観察期間の後、妊娠121日に帝王切開術で胎仔を娩出した後、採取した胎仔心筋に対してリアルタイム定量PCR検査並びにマイクロアレイ検査を施行した。また遺伝子発現の時間的経過を調べるため、妊娠120日の単胎妊娠ヒツジ６頭に対し、Beta-P Infusion群の治療を施行してから２日後に胎仔を娩出させ、胎仔心筋のマイクロアレイ検査を施行した。

研究結果：
臨床治療群の胎仔の心機能評価において、僧帽弁と三尖弁の心室拡張期流入速度比が共に有意に低く、Control群に対して心室の拡張障害パターンを示した。Beta-P Infusion群の胎仔の心機能は全ての項目で、Control群の胎仔の心機能と統計学的な有意差を認めなかった。定量PCR結果では、臨床治療群の胎仔においてβMHC、GADD45γ、PPARγといった心筋肥大に関与する遺伝子の遺伝子発現に有意差を認めた。Beta-P Infusion群の胎仔では、Control群に対して定量PCR結果全てにおいて統計学的な有意差を認めなかった。マイクロアレイ解析では、Control群に対して有意に発現変化を示した遺伝子の数は、2日目のBeta-P Infusion群、7日目のBeta-P Infusion群、7日目の臨床治療群でそれぞれ2,375個、1個、25個であった。

結論：
臨床治療群の胎仔では心機能評価で拡張障害を疑う変化を示し、定量PCR検査では一部の遺伝子に心筋肥大を示唆する遺伝子発現変化を示した。一方、低濃度のベタメタゾンにばく露したBeta-P Infusion群の胎仔では、心機能評価と心筋の遺伝子発現変化への影響がControl群と比べて統計学的な有意差を示さなかったため、胎仔心臓への有害性は臨床治療にばく露した胎仔より小さい可能性があると考えられた。参考文献より低濃度のグルココルチコイドばく露は、投与量を減じても肺成熟を保つことが知られており、出生前ステロイド治療の最適化のために低濃度の合成グルココルチコイド投与が検討されている。本研究から導き出された結果は、出生前の低濃度ベタメタゾンばく露は胎仔心臓に対して影響が小さいことが示唆されるため、前述の肺とグルココルチコイドのスキームと合わせて、出生前ステロイド治療の最適化の一助となり得ると考えた。

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