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The N-terminal lectin-like domain of thrombomodulin reduces acute lung injury without anticoagulant effects in a rat cardiopulmonary bypass model

Itonaga, Tatsuya 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23071

2021.03.23

概要

心臓血管外科手術で用いる人工心肺 (CPB) は血液異物面反応や血液損傷といった様々な侵襲を生体にもたらし、凝固機能障害や炎症性サイトカイン過剰産生による全身性炎症性反応症候群を引き起こすことが知られている。心臓外科手術の周術期呼吸不全は致死的となり得る重篤な合併症の一つだが、その原因の一つが全身性炎症性反応症候群に伴う急性肺障害とされている。遺伝子組換え型ヒト可溶性トロンボモジュリン (TMa) は、血管内皮膜貫通タンパク質であるトロンボモジュリンのうち 3 つの細胞膜外ドメイン (D123) で構成され、高いトロンビン親和性から播種性血管内凝固症候群の治療に臨床利用されている。近年、TMa が重篤な炎症反応を誘導することで知られる high mobility group box 1 (HMGB1) と結合して全身性の炎症反応を抑制する作用を持つことが報告され、心臓血管外科教室でもラット人工心肺モデルを用いて TMa による抗炎症作用が急性肺障害を抑制し得る可能性があることを報告した。その一方で TMa には抗凝固作用があるため、CPB 使用時の TMa 投与が出血傾向を増悪させる可能性が否定できない。本研究は TMa 構成ドメインのうち N 末端レクチン様ドメイン (D1)に HMGB1 結合部位が、また上皮成長因子様ドメイン (D2) にトロンビン結合部位がそれぞれ局在していることに着目し、ラット人工心肺モデルを用いて TMa の D1 ドメインを選択的に投与した際の抗凝固作用と急性肺障害抑制効果について検討した。

Sprague-Dawley ラット (10-11 週齢) をコントロール群 (CPB のみ n=5) 、 D1 投与群 (n=4)、D123 群 (n=6) の 3 群に分け、薬剤投与群は CPB 開始 30分前に 3.0mg/kg 相当の薬剤を大腿静脈から投与した。全身麻酔下に左大腿動脈に送血路、右外頸静脈経由右心房に脱血路を挿入して CPB を確立し、 70mL/kg/min の流量で 90 分間施行した。CPB 離脱 15 分後にプロタミンを投与し、CPB 離脱 60 分後に安楽死とした。抗凝固作用については血液凝固分析装置を用いて凝固機能評価を行った。急性肺障害抑制効果については肺病理組織の各標本の 25 視野を撮影し、解析ソフトを用いて肺障害の重症度をうっ血、浮腫、炎症、出血の 4 項目に分けて点数化して 5 段階で評価した。その結果、 CPB 離脱後の活性化凝固時間 (ACT) は D123 群のみ CPB 前 ACT より有意な延長傾向を示す一方コントロール群と D1 群では有意差を認めず、選択的 D1 投与は抗凝固作用を示さないことが示唆された。肺病理組織評価では、出血・炎症の項目において D1 は D123 同様コントロール群よりも有意な抑制傾向を認め、D1 が D123 同様 CPB 誘発急性肺障害を抑制することが示唆された。

以上の結果より、トロンボモジュリン N 末端レクチン様ドメインの選択的投与は、CPB による出血傾向を増悪させることなく急性肺障害を抑制することが示唆され、心臓血管外科手術における急性肺障害予防において有用な手段となり得る可能性が示された。

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参考文献

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