論文の公開元へHigh gamma-glutamyl hydrolase and low folylpolyglutamate synthetase expression as prognostic biomarkers in patients with locally advanced gastric cancer who were administrated postoperative adjuvant chemotherapy with S-1
概要
１.序論
胃癌根治切除後の再発予防を目的とし，病理組織学的 StageII,III（T1N2-3/T3N0 を除く）に対しては，フッ化ピリミジン(5−FU)系薬剤を含む術後補助療法を行うことが標準治療とされているが，適切に術後補助療法が行われた患者でも再発し得る．予後改善のために様々な補助療法が行われているが，十分とは言えない．近年，バイオマーカーを用いた個別化治療により治療成績の向上が期待されているが，胃癌術後の予後因子および 5-FU 系薬剤の効果予測因子としてのバイオマーカーは不明である．今回我々は，細胞増殖や DNA 合成および修復に必要である細胞内葉酸の濃度調整に関わる酵素であるγ－グルタミルヒドロラーゼ(Gamma-glutamyl hydrolase; GGH)およびホリルポリグルタミン酸シンターゼ(folylpolyglutamate synthetase; FPGS)について注目し，その発現量と臨床病理学的因子との関連を検討することで予後予測因子としての有用性について検討を行った．
2．対象と方法
対象は 2002 年 3 月から 2012 年 7 月の間に横浜市立大学附属病院外科治療学，神奈川県立がんセンター消化器外科，横浜市立大学附属市民総合医療センター消化器病センターの３施設で，初発胃癌に対し根治的胃切除術が施行され，病理組織学的にStageIIまたは StageIII (T1N2-3/T3N0 を除く）と診断された症例で，胃癌組織および近接正常胃粘膜で GGH および FPGS 発現量を測定し得た 253 例とした．胃癌組織および近接正常胃粘膜の凍結検体より mRNA を抽出して，逆転写反応により cDNA を作成し，GGH および FPGS mRNA の相対的発現量を real-time (RT)PCR を用いて計測した．GGH および FPGS mRNA 発現と臨床病理学的因子および生存率との関係について検討した．
３．結果
GGH の発現量は近接正常胃粘膜と比較して胃癌組織において有意に高発現であった(P<0.001)．FPGS 発現量は近接正常胃粘膜と胃癌組織において有意差は認めなかった．臨床病学的因子との関係では，GGH 発現と年齢，組織型，静脈侵襲との間に相関を認めた．FPGS 発現と臨床病理学的因子とに相関は認めなかった．全生存率における検討では，GGH 高発現は独立予後因子であった(HR2.58, 95%CI: 1.29-5.16, P=0.008)．S-1 投与の有無による層別解析では，S-1 投与群のみで GGH 高発現群が低発現群と比較し，有意に予後不良であった (P=0.043)．全症例における，GGH および FPGS 発現の組み合わせによる検討では，全生存率に有意差を認めた(P=0.019)．S-1 投与の有無における層別解析では，S1 投与群のみで全生存率に有意差を認めた(P=0.039)．
４．考察
GGH および FPGS 遺伝子発現量の違いについて胃癌組織と正常胃粘膜とで比較した．これまでの報告でも様々な癌腫で GGH 高発現が示唆されており，Shubbar らは，乳癌における検討で，浸潤性乳癌組織での GGH 発現は正常組織と比較し，有意に高いと報告しており(Shubbar et al., 2013)，Pollard らは，膀胱癌における検討で，癌組織での GGH 発現は正常組織と比較し，有意に高いと報告している(Pollard et al., 2009)．本研究でも正常の胃粘膜と比較して胃癌組織において GGH 遺伝子の過剰発現を認めている．本検討では，FPGS 発現は胃正常粘膜と胃癌組織とで差は認めなかった．また，GGH および FPGS 遺伝子発現状況と臨床病理学的因子との関連性について検討した結果，GGH 高発現は，年齢と組織型，静脈侵襲と有意に関連していた．FPGS 高発現は，静脈侵襲とリンパ管侵襲との関連を認め，GGH 遺伝子および FPGS 遺伝子発現が腫瘍の悪性度と関係している可能性が示唆された．GGH 遺伝子および FPGS 遺伝子発現と予後との関係を調べた結果では，GGH 遺伝子高発現例は低発現例と比較して有意に予後不良であり，多変量解析の結果，GGH 遺伝子高発現は予後不良因子であった．Melling らは，ERG 陰性前立腺癌において GGH 高発現群は低発現群と比較し，長期予後が有意に不良であることを報告している(Melling et al., 2017)．Shubbar らは浸潤性乳癌において GGH 高発現群は低発現群と比較し，長期予後が有意に不良であると報告している．一方で，本検討において FPGS 遺伝子発現と全生存率とに関連を認めなかった．
GGH 遺伝子高発現および FPGS 遺伝子低発現が，予後予測因子として使用できる可能性がある．5−FU は，フルオロデオキシウリジン一リン酸(fluorodeoxyuridine monophoshoate; FdUMP)に代謝され，還元型葉酸の一つである 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(5,10-methylenetetrahydrofolate; 5,10-CH2-THF)と三量体を形成することで，チミジル酸シンターゼ（thymidylate synthase; TS）の働きを阻害する(Longley et al., 2003; Wilson et al., 2014) GGH はポリグルタメート型葉酸からモノグルタメート型葉酸の産生を触媒するが，一方で FPGS はモノグルタメート型葉酸からポリグルタメート型葉酸の産生を触媒する(B, 2010)．ポリグルタメート型葉酸は高い細胞内貯留性を持つため，高 GGH 活性および低 FPGS 活性は，5-FU の TS 抑制効果に影響する可能性が報告されている(Moran, 1999)．これまでの報告と本研究の結果から，根治切除後の StageII/III 胃癌において，GGH および FPGS遺伝子の発現は予後予測因子として有用である可能性が示唆された．
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