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Suppressive effects of the sodium‑glucose cotransporter 2 inhibitor tofogliflozin on colorectal tumorigenesis in diabetic and obese mice

加藤, 潤一 岐阜大学

2020.03.25

概要

大腸癌は罹患率，死亡数ともに上位に位置する悪性疾患である。大腸癌の発症には，肥満や糖尿病などの代謝異常との関連が示されており，慢性炎症や酸化ストレスなどの関与が指摘されている。実際，天然化合物や抗炎症薬などにより慢性炎症を軽減することが，糖尿病や肥満に関連する大腸癌の発生抑制に資する可能性が報告されている。ナトリウム/グルコース共役輸送体（sodium/glucoseco transporter: SGLT）2阻害薬は，腎臓の近位尿細管におけるグルコース再吸収を抑制し，尿糖排泄を促進することで高血糖を是正しうると共に,減量効果を発揮しうる糖尿病治療薬として注目される。癌細胞はSGLTなどの輸送体を介してグルコースを取り込むため，SGLT2阻害薬による抗腫瘍効果が期待されており，膵癌や肝癌に対するSGLT2阻害薬の抗腫瘍効果がすでに報告されている。本研究では，SGLT2阻害薬トホグリフロジン（tofogliflozin: TOF）のアゾキシメタン（azoxymethane:AOM）誘発大腸発癌抑制効果について，肥満糖尿病モデルC57BLKS/JIar-+Leprdb/+Leprdb（db/db）マウスにおいて検討した。また，大腸癌細胞に対するTOFの直接的作用についてもヒト大腸癌細胞株を用いて解析した。

【対象と方法】
5週齢のdb/dbマウスを，未治療群（5匹），AOM単独群（9匹），AOM/TOF群（5匹），TOF単独群（5匹）に分けた。AOM単独群とAOM/TOF群では，5から8週齢目までの4週間にAOM（15mg/kg体重）を週1回（計4回）腹腔内投与した。AOM/TOF群とTOF単独群では，9週齢目から飲用水に溶解したTOFを自由飲水下で経口投与した。上記条件で飼育し，24週齢で剖検を行った。大腸腫瘍の前癌病変であるβ cateninaccumulatedcrypt（BCAC）の数を比較検討した。白色脂肪組織は，抗F4/80抗体にて免疫染色を行いマクロファージの浸潤を評価した。またreal-timePCR法を用いて，大腸粘膜におけるTNF-α，CCL2，IGF-1，IGF-2，IGFBP-3のmRNA発現量および白色脂肪組織におけるTNF-α，CCL2のmRNA発現量を解析した。さらに，血清中のグルコース，インスリン，総コレステロール，遊離脂肪酸，中性脂肪，TNF-αを測定し，比較検討した。また，ヒト大腸癌細胞株におけるSGLT2のタンパク質発現をウェスタンブロッティングにより確認し，ヒト大腸癌細胞株（HT29およびSW480細胞）の増殖に対するTOFの影響について，MTSアッセイを用いて解析した。

【結果】
マウスの体重や肝重量，腎重量，白色脂肪組織重量は4群間で有意差は認められなかった。大腸腫瘍の解析では，AOM単独群に比してAOM/TOF群においてBCAC数の有意な減少が認められた（P<0.05）。大腸粘膜におけるmRNA発現解析では，AOM/TOF群においてIGF-1mRNAの発現の低下傾向がみられた。また，血清TNF-αおよびグルコースも同様の傾向であった。白色脂肪組織の解析では，AOM単独群に比してAOM/TOF群においてF4/80陽性細胞数は有意に減少していた（P<0.05）。白色脂肪組織におけるmRNA発現解析では，AOM/TOF群においてTNF-αおよびCCL2発現の低下傾向が認められた。血清インスリンや遊離脂肪酸，中性脂肪は，AOM単独群とAOM/TOF群の比較で有意な差はみられなかった。ヒト大腸癌細胞株におけるSGLT2のタンパク質発現は，HT29およびSW480を含む4種類の細胞株で確認されたが，48時間のTOF処理（0.05—50μM）では，HT29およびSW480細胞の増殖に有意な差はみられず，TOFによる細胞増殖への直接的な影響は認められなかった。

【考察】
糖尿病や肥満に関連した大腸発癌を含め，発癌の基盤病態として慢性炎症は重要である。本研究では，血清TNF-α濃度や大腸粘膜におけるTNF-αおよびCCL2のmRNA発現に有意な変化を認めないものの，TOFにより白色脂肪組織へのマクロファージ浸潤が抑制されることから，TOFによる全身的な慢性炎症の是正と発癌抑制の関連が示唆された。一方，糖尿病と関連する発癌の基盤病態として高血糖とインスリン抵抗性，さらには高インスリン血症に伴うインスリン様成長因子受容体(IGF/IGF1R)シグナル経路の活性化が注目される。本研究では，TOFにより高血糖は是正されたが，血中インスリン濃度に変化はなく，IGF/IGF-1R経路に関連するIGF1やIGF3,IGFP3のmRNA発現は大腸粘膜において有意な変化を認めなかった。従って，TOFは高血糖是正を介して発癌抑制効果を発揮する可能性があるものの，インスリン抵抗性の改善や高インスリン血症に伴うインスリン様成長因子受容体(IGF/IGF-1R)シグナル経路の抑制である可能性は低いと考えた。また，大腸癌細胞株を用いた検討結果から，TOFが腫瘍細胞増殖を直接的に抑制する可能性は低いと考えた。以上からTOFは，肥満糖尿病患者において大腸癌の発症予防に寄与する可能性が示唆された。

【結論】
糖尿病治療薬SGLT2阻害薬TOFは，肥満糖尿病モデルマウスにおいて大腸前癌病変の発生を抑制し，その機序として慢性炎症の改善と高血糖の是正が考えられた。一般臨床で使用されているSGLT2阻害薬が，肥満糖尿病患者の大腸発癌を予防する可能性が示された。

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