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PTEN is a predictive biomarker of trastuzumab resistance and prognostic factor in HER2-overexpressing gastroesophageal adenocarcinoma

Yokoyama, Daiju 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23568

2021.11.24

概要

【背景】胃食道腺癌(gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma; GEA)の悪性新生物における死亡数は世界第3位であり、依然として予後不良である。現在、切除不齡進行再発human epidermal receptor 2(HER2)陽性胃・食道腺癌(HER2-GEA)では、従来の化学療法と抗HER2抗体であるtrastuzumab(Tmab)の併用療法が推奨されているが、その奏効率は47%にとどまり、治療抵抗性の指標となるバイオマーカーの探索が必要とされている。HER2陽性乳癌ではPTEN欠失やPIK3CA遺伝子変異により下流のPI3K経路が異常活性化しTmab耐性となることが報告されている。HER2-GEAにおいてもΡΊΈΝ欠失はTmab耐性に関連することが示唆されているが、大規模なコホート研究はまだ行われていない。またPI3K経路阻害剤の一つであるeverolimusは、HER2陽性Tmab耐性乳癌においてはTmabと併用することで予後を改善させるが、GEAではその有効性が示されていないことが現狀である。

【目的】HER2-GEA症例において、PTEN欠失とTmab治療耐性との関係を大規模コホー卜で検証した。さらに胃癌細胞を用いた基礎研究で、PTEN下流のPI3K経路に着目し、PTEN欠失HER2-GEAに対する有効な治療戦略を提示することとした。

【方法】1)2011年から2016年の期間で、京都大学医学部附属病院外科関連6施設においてTmab治療歴を有するHER2-GEA症例を対象とし、多施設共同後ろ向き観察研究を行った。症例ごとにHER2陽性と診断された内視鏡生検もしくは手術標本より薄切パラフィン切片を作成し、過去の報告に従い、免疫染色にてPTENの発現の有無を判定した。主要評価項目は病勢コントロール率(DCR)、無増悪生棚間(PFS)、全生存率(OS)とした。
2)HER2-GEA細胞株を用いてPTENノックダウンを行い、Tmabおよび従来の殺細胞性抗癌剤(5-FU、シスプラチン)の増殖抑制効果に影響を与えるか検証した。さらにPI3K経路のPTEN下流因子に着目し、それぞれの特異的阻害剤をTmabに併用することで、PTENノックダウンHER2-GEA細胞株の増殖が抑制されるかを検証した。

【結果】解析対象症例は145例であり、PTEN欠失群が29例、陽性群が116例であった。DCRはPTEN欠失群72%、陽性群86%(p=0.094)、標的病変を有する症例ではPTEN欠失群67%、陽性群87%(p=0.049)であり、PTEN欠失群で有意に低かった。PFS中央値はPTEN欠失群6.4ヶ月、陽性群10.0ヶ月であり、多変量解析にてPTEN欠失はPFS短縮と有意に関連していた(HR1.63、95%CI:1.04〜2.57、p=0.035)。OS中央値はPTEN欠失群13.3ヶ月、陽性群21.0ヶ月であり、多変量解析にてPTEN欠失はOS短縮と有意に関連していた(HR1.83、95%CI:1.09〜3.07、p=0.022)。HER2-GEA細胞株においてPTEN発現をノックダウンすると、Tmabによる増殖抑制効果は減弱する一方、5-FUやシスプラチンによる効果には影響を与えなかった。PI3K/mTOR同時阻害剤をTmabと併用することで、PTENノックダウンHER2-GEA細胞株でも良好な腫瘍増殖抑制効果が得られた。

【結論】PTEN欠失は、HER2-GEAにおけるTmabの効果予測因子であり、予後予測因子である。PTEN欠失HER2-GEA症例には、TmabとΡI3Κ/mTOR同時阻害剤の併用療法があらたな治療選択肢になる可能性がある。

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