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42

FIGURE LEGENDS

Table 1. 対象患者背景

本研究に参加された研究対象 40 例、先行研究に参加された研究対象 17 例、19 例の臨床的病理

学的特徴を示した。

Figure 1. mini Ussing chamber system

ex vivo モデルである mini Ussing chamber を簡略化した模式図

Figure 2. ヒト生検検体の免疫組織学的検討

ヒト生検検体に対し、HE 染色、免疫染色を行った。胃粘膜固有層において軽～中等度の単核球

系細胞浸潤が認められ、その細胞質に Iba タンパク・TNFタンパク発現が認められた。除菌後胃

癌の背景胃粘膜に TNF発現を伴う型マクロファージの浸潤が認められた (x400, Bar = 100 µm)。

Figure 3. ex vivo mini Ussing chamber model を用いたヒト胃粘膜生検検体に対する緩衝液、

peptidoglycan 高用量、Pg. LPS 高用量、Pg. LPS 低用量暴露による粘膜バリア傷害の検討

胃粘膜抵抗値の経時的変化は測定開始時の測定値に対する割合 (変化率) で表した。Pg. LPS 高

用量 (h-Pg. LPS) 刺激群では、他の刺激群と比較して有意な低下が認められた (刺激後 150 分間

の平均粘膜電気抵抗値 (0 分値を 100%とする) : 緩衝液 (Buffer) 群 vs. peptidoglycan (PG) 刺激群

43

vs. Pg. LPS 低用量 (l-Pg. LPS) 刺激群 vs. h-Pg. LPS 刺激群 = 92.1% vs. 90.5% vs. 107.8% vs. 76.4% ;

N = 17-20, *P < 0.05, 混合効果モデル)。

Figure 4. ヒト胃粘膜生検検体の Pg. LPS 刺激による粘膜バリア傷害機序の解析 (qPCR)

h-Pg. LPS 刺激群では、A-E : TLR2・iNOS・TNF・caspase3・Bax/ Bcl-2 比の mRNA 発現量は有

意な増加が認められ、F-H : 細胞間隙調整遺伝子 CDH1・OCLN・TJP1 の mRNA 発現には有意差

を認めなかった。(N = 17-20, Bar = median (I.Q.R), *P<0.05, Tukey-Kramer HSD test)。

Figure 5. 培養細胞株における TLR2 タンパク発現の違い (Western blot 法)

無刺激状態において、MKN7 の TLR2 タンパク発現は AGS・NUGC4 よりも高発現であった。3

回の独立した実験系で施行した結果の代表的な結果を表示した。

Figure 6. Pg. LPS 刺激による培養細胞株における caspase 3/7 activity の違い

MKN7 では、h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激で caspase 3/7 活性の有意な増加が認められた。AGS、

NUGC4 では刺激による変化を認めなかった (N = 3-6, Bar = median (I.Q.R), *P<0.05, Tukey-Kramer

HSD test)。

44

Figure 7. Pg. LPS 刺激による MKN7 における apoptosis assay (TUNEL 法)

MKN7 では、h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激により TUNEL 陽性細胞数に有意な増加を認めた。3 回の

独立した実験系で施行した結果の代表的な結果を表示した。(x400, Bar = 50 µm、A : 無刺激、B :

h-Pg. LPS 刺激、C : N = 3, 平均値 (標準偏差), *P<0.05, Student`s t test)。

Figure 8. Pg. LPS 刺激による MKN7 における apoptosis 関連遺伝子発現の検討 (qPCR)

h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激により TLR2・caspase7・Bax/Bcl-2 比の mRNA 発現誘導が認められた

(N = 9-12, Bar = median (I.Q.R), *P<0.05, Tukey-Kramer HSD test)。

Figure 9. Pg. LPS 刺激による apoptosis 関連タンパク発現の検討 (Western blot 法)

MKN7 に対する h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激では、TLR2・cleaved caspase7・TNFR1・NF-B タンパ

クの発現に増強傾向を認めた。

3 回の独立した実験系で施行した結果の代表的な結果を表示した。

Figure 10. Pg. LPS 刺激による MKN7 の apoptosis における ROS の役割

A : h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激により、GSSG/GSH 活性の有意な増加が認められた (N = 3, Bar =

median (I.Q.R), * P<0.05, Student`s t test)。B : h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激により caspase 3/7 活性は

有意に増加し、抗酸化剤 N-acetylcysteine (NAC) の添加により有意に抑制された (N = 3-6, Bar =

median (I.Q.R), * P < 0.05, Tukey-Kramer HSD test)。C : ROS 活性は h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激で有意

45

に増加し、NAC の添加により有意に抑制された (N = 3-6, Bar = median (I.Q.R), *P<0.05, TukeyKramer HSD test)。

Figure 11. h-Pg. LPS 刺激、TLR2 中和抗体の caspase 3/7 activity への影響

h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激により caspase 3/7 活性は増加し、h-Pg. LPS + TLR2 中和抗体添加群で

は有意な変化は認められなかった (N = 3-6, Bar = median (I.Q.R), *P <0.05, Tukey-Kramer HSD test)。

Figure 12. TLR2 shRNA 導入による apoptosis への影響

A : human TLR2 shRNA により TLR2 mRNA 発現を約 90%抑制したが (N = 3, Bar = median (I.Q.R))、

B, C : h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激による TUNEL 陽性細胞数は有意な変化を認めなかった (B：x400,

Bar = 50 µm、C：N=3, 平均値 (標準偏差), *P<0.05, Tukey-Kramer HSD test)。

Figure 13. Pg. LPS 刺激による TNF産生 (ELISA 法)

PMA 処理 THP-1 (Mφ) では、h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激により TNF濃度の有意な増加が認めら

れた (N=3, Bar = median (I.Q.R), *P < 0.05, Tukey-Kramer HSD test)。

Figure 14. Mφにおける h-Pg. LPS 刺激の TLR-TNFタンパク発現 (Western blot 法)

h-Pg. LPS (10 g/ml) 刺激により、Iba・TLR2・TLR4・TNFのタンパク発現は増加傾向を認めた。

3 回の独立した実験系で施行した結果の代表的な結果を表示した。

46

Figure 15. Pg. LPS 刺激による MKN7 における apoptosis 関連遺伝子発現 (Apoptosis array)

MKN7 における apoptosis 関連タンパク発現誘導を Apoptosis antibody array で検討したところ、hPg. LPS (10 g/ml) 刺激により apoptosis 関連遺伝子・TNF-signaling 遺伝子の発現誘導が認められ

た。

Figure 16. MKN7・Mφに対する TNF単独刺激による影響 (Western blot 法)

A : MKN7 に対する TNF単独刺激では、TLR2・TNFR1・Wnt1・-catenin のタンパク発現は増加

傾向を認めた。B : Mφに対する TNF単独刺激では、TLR2・TNFのタンパク発現は増加傾向を

認めた。3 回の独立した実験系で施行した結果の代表的な結果を表示した。

Figure 17. Mφに対する Pg. LPS 刺激、TNF刺激による ROS 産生

Mφにおける ROS 活性は、h-Pg. LPS (10 µg/ml) 刺激、TNF刺激で control 群と比較して有意に

増加した。(N = 5-6, Bar = median (I.Q.R), *P<0.05, Tukey-Kramer HSD test)。

Figure 18. Gan mice 飼育のタイムスケジュール

6 週齢 Gan マウス(オス)に自由飲水下で Pg. LPS (50 µg/week) または蒸留水を 20 週齢まで 15 週

間投与し、20 週齢で解剖を行った。

47

Figure 19. Gan mice の解剖学的所見

A : 無刺激 Gan マウス肉眼所見 (左)、肉眼的に丈が最も高い腫瘍部分の病理所見 (右：x40, Bar =

500 µm) 、B : Pg. LPS 経口投与 Gan マウス肉眼所見 (左)、肉眼的に丈が最も高い腫瘍部分の病理

所見 (右)、C : Pg. LPS 投与群の腫瘍最大径 (mm) は無刺激群と比べ有意に大きかった (N = 7-9,

平均値 (標準偏差), *P < 0.05, Student`s t test)、D : Pg. LPS 投与群の腫瘍高 (粘膜筋板-腫瘍頂部

(mm)) は無刺激群と比べ有意に高かった (N = 7-9, 平均値 (標準偏差), *P < 0.05, Student`s t test)。

Figure 20. Gan mice 腫瘍部分の免疫組織学的検討

腫瘍粘膜において、A : Ki67 陽性細胞：Pg. LPS 経口投与群で多く認められた (x200, Bar = 200 µm :

左 ; 無刺激群、右 ; Pg. LPS 経口投与群)。B : Ki67-Lablling index は Pg. LPS 経口投与群で有意に

多かった (N = 5, 平均値 (標準偏差), *P < 0.05, Student`s t test)。腫瘍部分・背景粘膜部分において、

C : TUNEL 陽性細胞は Pg. LPS 経口投与群で多く認められた (x200, Bar = 200 µm : 左 ; 無刺激群、

右 ; Pg. LPS 経口投与群)。D : TUNEL 陽性細胞率が有意に高値であった (N =4-5, 平均値 (標準偏

差), *P < 0.05, Student`s t test)。

Figure 21. Gan mice への Pg. LPS 粘膜曝露による影響 (Western blot 法)

A : 腫瘍部分・背景粘膜部分では、h-Pg. LPS 刺激群で、TNF・Bax・cleaved caspase 7・Wnt1・

β-catenin のタンパク発現の増加傾向を認めた。3 回の独立した実験系で施行した結果の代表的な

結果を表示した (BG : 背景粘膜、GC : 腫瘍粘膜)。B : 腫瘍部分では h-Pg. LPS 刺激で TNFR1・

48

Wnt1・-catenin・c-myc・cyclin D1 のタンパク発現の増加傾向を認めた。3 回の独立した実験系で

施行した結果の代表的な結果を表示した。C : Pg. LPS 粘膜曝露により腫瘍粘膜に TNF産生の有

意な増加が認められた (N = 7, Bar = median (I.Q.R), *P < 0.05, Student`s t test)。

Figure 22. Gan mice 腫瘍部分への Mφ浸潤 (Iba に対する免疫組織学的検討)

A : 細胞間質に Iba 陽性 Mφの浸潤が認められ (x200, Bar = 200 µm)、Pg. LPS 経口投与群では Iba

陽性 Mφ浸潤が増加した (右端：crown-like structures (脂肪の過剰蓄積により肥大化して細胞死に

陥った脂肪細胞をマクロファージが取り囲んで処理する構造物)、B : Iba+ cells /HPF : N = 3, 平均

値 (標準偏差), *P < 0.05, Student`s t test)、C : Iba+ crown like structures /HPF : N = 3, 平均値 (標準偏

差), *P < 0.05, Student`s t test)。

Summary Figure

口腔内から嚥下される Pg. LPS 刺激の悪性ポテンシャルをもつ胃粘膜に曝露、胃粘膜細胞に

apoptosis による粘膜バリア傷害を増悪させ、M1 型 Mφに自然免疫応答を介し TNFα 産生を増加

させることで、胃癌発育進展機序を促進させること簡略的に示した図。

49

Table 1.

low-Pg . LPS

high-Pg . LPS

(10 ng/ml)

(10 µg/ml)

20

age (median)(I.Q.R)

sex (male / female)

after eradication years (month) (median)(I.Q.R)

Buffer

Peptidoglycan

20

17

19

71 (53-85)

70 (45-87)

75 (56-83)

75 (64-81)

14 / 6

16 / 4

15 / 2

16 / 3

120 (24-242)

68.5 (25-252

84 (24-192)

102 (24-240)

atrophy

C1-2 / C3-O1 / O2-3 *

3 / 11 / 6

2 / 8 / 10

2 / 4 / 11

1 / 3 / 15

Lesions

fornix / body, angle / antrum

2 / 8 / 10

1 / 11 / 8

0 / 13 / 4

0 / 10 / 9

Size (max)

-10mm / 10-20mm / 20mm-

7/7/6

9/7/4

7/6/4

3 / 11 / 5

type

0-IIa / 0-IIb / 0-IIc / IIa+IIc

1 / 0 / 18 / 1

3 / 1 / 15 / 1

0 / 0 / 17 / 0

2 / 0 / 16 / 1

Degree

T1a / T1b-

17 / 3

18 / 2

15 / 2

16 / 3

Pathorogy

tub1 / tub2 / tub1+tub2 / por, sig

14 / 2 / 0 / 4

16 / 0 / 3 / 1

10 / 1 / 5 / 1

14 / 2 / 1 / 2

Background mucosa

Intestinal metaplasia

Inflammatory cell infiltration (monocyte)

3 / 17

0 / 20

3 / 14

2 / 17

1 / 12 / 7 / 0

2 / 10 / 8 / 0

1 / 11 / 5 / 0

1 / 13 / 5 / 0

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