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合成殺虫剤ペルメトリンのマウスにおける肝発がん作用様式の解明とヒトへの外挿性に関する研究

近藤 美和 大阪府立大学 DOI:info:doi/10.24729/00017406

2021.06.10

概要

合成殺虫剤ペルメトリン
合成殺虫剤ペルメトリン（Table 1）はピレスロイド系殺虫剤で、天然ピレトリンやアレスリン等のピレスロイドと同様に昆虫の神経細胞膜のナトリウムチャンネルに作用して持続的に脱分極を生じさせ、神経機能を撹乱することにより殺虫作用を示すと考えられている (ATSDR, 2003)。農業用殺虫剤として 1979 年に米国で、その後 1985 年に我が国で登録されている。農業用殺虫剤のほか、家庭防疫用殺虫剤としても上市実用化され、農産物の収穫量の確保や衛生的な環境の確保に現在大いに貢献している。一例として、住友化学（株）が開発したマラリア防除のための防虫剤処理蚊帳「オリセット®ネット」が挙げられる (住友化学（株）, 2006)。ポリエチレンにペルメトリンを練りこみ、薬剤が徐々に表面に染み出し、防虫効果が 3 年以上持続する。マラリアは世界三大感染症の 1 つで、「ハマダラカ」という蚊が媒介する。主に熱帯で発生する感染症で、マラリア患者を吸血することによりマラリア原虫を体内に取り込んだ蚊が健康な人を吸血する際に、原虫を健康なヒトに送り込むことで感染を引き起こす。2019 年でも世界で年間約 2 億人がマラリアを発症し、約 40 万人が死に至ったと報告されている (World Health Organization, 2020)。オリセット®ネットはマラリアのベクターコントロールの先駆けとして 2001 年に世界保健機関（WHO）から世界で初めて長期残効型蚊帳としての効果が認められ、使用が推奨されている。現在、国連児童基金（UNICEF）等の国際機関を通じて、80 以上の国々に供給されており、世界のマラリアの予防に貢献している (住友化学（株）, 2020)。

ペルメトリンのヒト健康影響評価
ペルメトリンは、農業用ならびに家庭用殺虫剤として使用されるため、ヒトは本剤に暴露される危険性がある。よって、ペルメトリンは、ヒトに対する健康影響評価が不可欠であり、 Table 2 に挙げたように本剤に対する急性、亜急性、慢性、発がん性、催奇形性、繁殖性、変異原性、局所刺激性、神経毒性、内分泌攪乱、代謝等に関する試験が実施されている。各種毒性試験の結果、ペルメトリン投与により、体重に加え、神経系、肝臓および副腎に影響が生じるが、繁殖能に対する影響や催奇形性および遺伝毒性は認められないことが報告されている (食品安全委員会, 2019)。特に、ペルメトリンの発がん性試験においては CD-1 マウスに、雄では 0（対照）、20、500、2,000 ppm、雌では 0、20、2,500、5,000 ppm の濃度で混餌投与したところ、雄では発がん性は認められなかったが、雌の 2,500 および 5,000 ppm 群で肝臓と肺に良性腫瘍の発現頻度の増加が認められた。一方で、ラットではペルメトリン投与による発がん性は認められなかったと報告されている (食品安全委員会, 2019)。

ペルメトリンのマウス発がん性試験は約 40 年前に実施されている。その当時と異なり現在はマウスの肝臓病変の病理学的診断基準が変更されていることから、ペルメトリンのマウス肝臓腫瘍については Pathology Working Group (PWG) により国際的な診断基準 (Thoolen et al., 2010)に基づいて再評価がなされた。その発生率を Table 3（雄）および 4（雌）に示す。最新の PWG の報告 (Quist et al., 2019)に基づくと、雄マウスにおいては肝臓腫瘍の形成は明確な用量反応性を示さないが、雌マウスでは 20 ppm を無発がん用量として中・高用量で肝細胞腫の発現が増加したとしている。この雄マウスにおける肝臓腫瘍の評価で考慮すべき点は、対照群の肝細胞癌の発生率（17%）が試験実施機関における肝細胞癌の背景値の範囲（0-12%）を超えて認められたことである (CaliforniaEPA, 1994)。これは、対照群で肝細胞癌の発生率（17%）が高かったことから、ペルメトリンの発がん性試験に用いられた雄 CD-1 マウスでの肝臓腫瘍の発現評価は難しかったことを意味する。かつ、雄マウスでの肝細胞腫、あるいは肝細胞腫と肝細胞癌の合計の発生率に明確な用量反応性がなかったことから、雄マウスに限るとペルメトリンの投与に関連した肝臓腫瘍の発生はなかったことをも示している。さらに、生存率を加味した p<0.01 の有意値を使用した統計学的な評価 (Haseman, 1983; OECD, 2012; U.S.FDA, 2001)においても、雄マウスの 500および 2,000 ppm 群で認められた肝臓腫瘍の発現増加は有意ではなく、ペルメトリン投与との関連性が否定された。最終的に、PWG は、ペルメトリン投与により雄マウスでの肝臓腫瘍の発現増加はないが、雌マウスでは 2,500 および 5,000 ppm 群で肝細胞腫の発現頻度の増加があると結論付けた(Quist et al., 2019)。

化学物質の発がん性評価
化学物質のヒトにおける発がん性は、実験動物（げっ歯類）を用いたバイオアッセイにより評価されているが、偽陽性や偽陰性が生じている場合もある。ここ数十年間の発がん性研究の結果、非遺伝毒性発がん物質のなかには、バイオアッセイでの陽性結果が必ずしもヒトにおける発がん性を真に反映しているとは言えないケースが存在することが分かってきた (Carmichael et al., 2011; Cohen et al., 2003; Holsapple et al., 2006; McGregor et al., 2010; Meek et al., 2003; 福島昭治、前川昭彦, 2005)。特に、種々の薬理作用を有する医薬品でヒトの疫学情報が集積してきたことから、そのようなケースが知られるようになった。 Friedrich と Olejniczak (2011)は動物実験の結果、発がん性を認めたもののうち約 70%がヒトで発がん性を示さず、約 30%が動物実験同様発がん性を認めたと報告している。それゆえに、ヒトの発がん性リスク評価にあたっては、発がん性試験の結果が単に陽性あるいは陰性という判定だけでなく、ヒトへの外挿性の観点から、より踏み込んだ評価が重要になってくる。つまり、げっ歯類における発がん作用様式（Mode of Action）を解明し、その作用様式がヒトにおいても起こりうるかどうかを検証することが重要となってくる。したがって、ペルメトリンのマウスにおける発がん作用様式を明らかにすることは、ペルメトリンのヒトの発がん性をより適切に予測する上で重要と考えられる。

本研究の目的
本研究では、ペルメトリンによるマウスの肝臓での発がん性に関してその作用様式を明らかにすること、ならびにその発がん作用様式がヒトでも起こり得るかどうかを明らかにすることを目的とした。なお、同系統のマウスへのペルメトリン投与により、肺腫瘍の発生が増加したが、肺発がん作用様式に関する研究により、ヒトへの外挿性はないと報告されている (Yamada et al., 2017)。

既知の肝発がん作用様式
肝発がんに限らず、一般的に発がんの過程は、大きくイニシエーション（起始）、プロモーション（促進）、プログレッション（進展）の 3 つの段階に分けられると考えられている（Figure 1）。イニシエーションは、突然変異の誘発作用を持つ作用源（主に遺伝毒性物質）が DNA に直接作用し、細胞のがん化に必要な最初の突然変異を起こす段階である。イニシエーションされた細胞を含む組織は、細胞増殖を促進するような物質（主にプロモーター作用を有する非遺伝毒性物質）で刺激されると、突然変異を生じた 1 個の細胞が分裂・増殖し、細胞のがん化の過程を促進する。この過程をプロモーションと呼ぶ。プロモーションを受けた細胞は、増殖を続けながら突然変異が蓄積し、ある段階に至ると細胞分化ができなくなり増殖能と転移能を有する悪性のがん細胞へと変化する。この過程をプログレッションと呼ぶ。既知の肝発がん作用様式については、上述の通り遺伝毒性物質（例：ニトロソアミン、アフラトキシン B1、ニトロソ尿素等）によるイニシエーション作用によるものと、非遺伝毒性物質（例：四塩化炭素、チオアセタミド、ペルオキシソーム増殖剤、エストロゲン、フェノバルビタール等）による細胞増殖亢進作用（プロモーション作用）によるものに分類される (山岡聖典 et al., 2003)。これまで、細胞傷害性およびその結果生じる再生性細胞増殖、核内受容体である constitutive androstane receptor (CAR)やペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR）αの活性化、ホルモンの攪乱、ポルフィリン症等、げっ歯類における肝腫瘍誘発についていくつかの作用様式が同定されている (Cohen, 2010; Cohen & Arnold, 2016; Corton et al., 2014, 2018; Elcombe et al., 2014; Holsapple et al., 2006; Klaunig et al., 2003; Lake, 2009; Lake et al., 2015; Meek et al., 2003)。このように多くの非遺伝毒性的な発がん物質が明らかにされてきたが、これらによる発がんの分子レベルでのメカニズムは不明である。これらの物質の多くに認 められる 1 つの共通した作用は標的器官における細胞増殖の亢進作用で、結果的に自然発 生の DNA 複製エラーの頻度を増やすことで発がんに至ると考えられている (Cohen, 2010)。

これまでの研究でペルメトリンについては、遺伝毒性による発がん性は否定されている(Matsuyama et al., 2018; 食品安全委員会, 2019)ことから、非遺伝毒性の肝発がん作用様式が想定された。非遺伝毒性の肝発がん過程において、標的器官である肝臓の細胞増殖亢進作用が必須の要因であることから、第 1 章では、肝細胞に対する増殖亢進作用に関して、マウス・ラットを用いて解析した (Kondo et al., 2019)。第 2 章では、第 1 章で認められたマウスの肝細胞での増殖亢進の発生機序を、肝臓における薬物代謝酵素誘導、病理組織学的解析、ならびに網羅的な遺伝子発現プロファイルとの関連で解析し、主に核内受容体 PPARαを介する作用であることを明らかにした (Kondo et al., 2019)。第 3 章では、培養肝細胞の実験系の適正を確認の上、マウス、ラットおよびヒト培養肝細胞を用いて、細胞増殖性を指標にペルメトリンのマウスにおける肝発がん性のヒトへの外挿性を考察した (Kondo et al., 2020)。

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参考文献

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