論文の公開元へ

書き出し

Refer/BibIX

RIS

BibTeX

TSV

Predicting atrial fibrillation using a combination of genetic risk score and clinical risk factors

大久保陽策広島大学

2021.03.23

概要

【背景】
心房細動（Atrial Fibrillation）は最も一般的な不整脈であり、脳梗塞や心筋梗塞などの塞栓症や心血管イベントと関連する事が広く知られている。これまでの研究でAFには遺伝的要因が関連する事が知られていて、ゲノムワイド関連解析（Genome-wide association studies: GWASs）は、AFに関連する一塩基多型（single nucleotide polymorphisms: SNP）を明らかにしている。またAFの発症には遺伝的要因のみならず、高血圧や糖尿病、加齢、肥満や弁膜症など複数の環境的要因が関与している事も知られている。我々は、日本人集団の心房細動の発症を予測するための遺伝子的および臨床のリスク因子を組み合わせた新たなリスクモデルを構築することとした。

【方法】
2009年11月から2012年4月の間に広島大学病院で心房細動のアブレーション治療を受けた日本人心房細動患者565人のうち、弁膜症や心筋症などを除外し、540人をAF群として登録した。また非AFのコントロール群として広島大学病院を受診した520人の被検者を登録した。この２群のスクリーニングコホートの被検者全員から採取した末梢血白血球からゲノムDNAを抽出しました。これまで日本人を含むアジア人で関連があると報告されている26個のSNPについてタイピングを行った。傾向スコア分析後に最も強く関連するSNPを使用して、加重遺伝的リスクスコア（Weighted Genetic Risk Score: WGRS）を計算しました。また、検証コホートとして1018人の非AF日本人被験者を登録し、前向きに観察しました。最後に、WGRSと臨床的危険因子を組み合わせたAF予測のロジスティックモデルを構築しました。

【結果】
スクリーングコホートの患者群を傾向スコア法で調整し、Bonferroni補正後にAFに関連する５つのSNP（PRRX1（rs3903239）、ZFHX3（rs2106261）、PTIX2（rs6817105）、HAND2（rs7698692）、NEURL1（rs60572254））を特定しました。これらの５つのSNPを使用して求めたWGRSを4分位で分割した場合、最もWGRSが高い群と最も低い群ではAF発症リスクに4.92倍の差を認めた(P=2.32×10-10)。WGRSのReceiver operating characteristic: ROC解析ではスクリーニングコホートで0.73、検証コホートでも0.72と同程度のAUC(Area under the curve)値が得られた。WGRSとAFの臨床リスク因子（高血圧、糖尿病、年齢、性別、BMI）を組み合わせて構築した予測モデルでは、WGRS単独の時よりもAF発症の予測が優れていることを示した（AUC=0.84;感度75.4％;特異度80.2％）。

【結論】
遺伝子リスクスコアとAFに関連する臨床リスク因子を組み合わせたこの新しいリスクモデルは、日本人におけるAF発症のリスクを正確に層別化することができる。

論文の公開元へ

参考文献

1. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;98:946–952.

2. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983–988.

3. Levy S, Maarek M, Coumel P, et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. Circulation 1999; 99:3028–3035.

4. Roberts JD, Gollob MH. Impact of genetic discoveries on the classification of lone atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2010;55:705–712.

5. Olesen MS, Nielsen MW, Haunso S, et al. Atrial fibrillation: the role of common and rare genetic variants. Eur J Hum Genet 2014;22:297–306.

6. Ellinor PT, Lunetta KL, Albert CM, et al. Large scale replication and meta-analysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial fibrillation. Eur Heart J 2008;30:813–819.

7. Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, Gretarsdottir S, et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature 2007; 448:353–357.

8. Roselli C, Chaffin MD, Weng LC, et al. Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation. Nat Genet 2018;50:1225–1233.

9. Sinner MF, Tucker NR, Lunetta KL, et al. Integrating genetic, transcriptional, and functional analyzes to identify 5 novel genes for atrial fibrillation. Circulation 2014;130:1225–1235.

10. Low SK, Takahashi A, Ebana Y, et al. Identification of six new genetic loci asso- ciated with atrial fibrillation in the Japanese population. Nat Genet 2017; 49:953–958.

11. Christophersen IE, Rienstra M, Roselli C, et al. Large-scale analyses of common and rare variants identify 12 new loci associated with atrial fibrillation. Nat Genet 2017;49:946–952.

12. Schnabel RB, Sullivan LM, Levy D, et al. Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study. Lancet 2009;373:739–745.

13. Chamberlain AM, Agarwal SK, Folsom AR, et al. A clinical risk score for atrial fibrillation in a biracial prospective cohort (from the Atherosclerosis Risk in Com- munities [ARIC] study). Am J Cardiol 2011;107:85–91.

14. Kokubo Y, Watanabe M, Higashiyama A, et al. Development of a basic risk score for incident atrial fibrillation in a japanese general population—The Suita Study. Circ J 2017;81:1580–1588.

15. Suzuki A, Yamada R, Chang X, et al. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheuma- toid arthritis. Nat Genet 2003;34:395–402.

16. Siontis KC, Gersh BJ, Killian JM, et al. Typical, atypical, and asymptomatic pre- sentations of new-onset atrial fibrillation in the community: characteristics and prognostic implications. Heart Rhythm 2016;13:1418–1424.

17. Fox CS, Parise H, D’ Agostino RB Sr, et al. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA 2004;291:2851–2855.

18. Lin H, Dolmatova EV, Morley MP, et al. Gene expression and genetic variation in human atria. Heart Rhythm 2014;11:266–271.

19. Garnier S, Villard E, Hengstenberg C, et al. Involvement of BAG3 and HSPB7 loci in various etiologies of systolic heart failure: results of a European collabora- tion assembling more than 2,000 patients. Int J Cardiol 2015;189:105–107.

20. Benjamin EJ, Rice KM, Arking DE, et al. Variants in ZFHX3 are associated with atrial fibrillation in individuals of European ancestry. Nat Genet 2009; 41:879–881.

21. Liu L, Ebana Y, Nitta J, et al. Genetic variants associated with susceptibility to atrial fibrillation in a Japanese population. Can J Cardiol 2017;33:443–449.

22. Muse ED, Wineinger NE, Spencer EG, et al. Validation of a genetic risk score for atrial fibrillation: a prospective multicenter cohort study. PLoS Med 2018; 15:e1002525.

23. Christophersen IE, Ravn LS, Budtz-Joergensen E, et al. Familial aggregation of atrial fibrillation: a study in Danish twins. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2:378–383.

24. Said MA, Verweij N, van der Harst. Associations of combined genetic and life- style risks with incident cardiovascular disease and diabetes in the UK Biobank Study. JAMA Cardiol 2018;3:693–702.

25. Weng LC, Presis SR, Hulme OL, et al. Genetic predisposition, clinical risk factor burden, and lifetime risk of atrial fibrillation. Circulation 2018;137:1027–1038.

参考文献をもっと見る

分野

大学

学位論文種類・取得年

言語

Predicting atrial fibrillation using a combination of genetic risk score and clinical risk factors

概要

関連論文