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Third-look endoscopy prevents delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection under antithrombotic therapy

池田 良輔 横浜市立大学

2021.03.25

概要

【背景・目的】
本邦において胃癌は罹患率・死亡者数が未だ高い疾患であるが、その多くは早期胃癌であり内視鏡的粘膜下層剥離術（endoscopic submucosal dissection ：ESD）の適応である。ESDはその広い汎用性と根治性の高さから内視鏡治療の gold standard となっているが、その合併症である後出血（Postoperative delayed bleeding ：PDB）は、最も注意すべき合併症の一つでその頻度としては 5.1-5.7%と報告されている(Dong et al., 2017)。さらに抗血栓薬を内服している患者においては、ESD 施行翌日に出血がないか確認し必要に応じて止血処置を追加する 2ndlook 内視鏡検査（second-look endoscopy ：SLE）を施行しても出血率が高いのが現状であり(Koh et al., 2013, Sato et al., 2017)、今後抗血栓薬内服患者の増加に伴い、後出血リスクの高い症例の増加が予想されるが、そのような後出血リスクの高い症例に対するエビデンスの高い有効な出血予防策は報告されていない。そこで我々は抗血栓薬内服患者の胃 ESD の PDB に対する 3rdlook 内視鏡検査（third-look endoscopy：TLE)の追加の有効性を前向きに検証した。

【方法】
本研究は単施設での前向き単群試験であり、対象は当院で 2017/2 月～2019/7 月に胃 ESDを施行した抗血栓薬を内服している胃腫瘍（胃腺腫または早期胃癌）患者とし、従来の ESDの治療法（SLE も含む）に TLE を加え、その出血率を検証した。主要評価項目は、対象群の全体の出血率とし、その値を予め設定した閾値と比較して有効性を評価した。さらに主要評価項目のサブ解析として、出血時期を治療 5 日後を境に分け、それ以前を早期後出血（early-onset PDB：E-PDB）とそれ以降を晩期後出血（late-onset PDB：L-PDB）とし、それぞれの出血率についても考察した。副次的評価項目としては本研究の TLE を加えた対象群を、過去に当院で従来通り SLE のみを行った抗血栓内服患者の従来群と患者背景を propensity score matching を使い調整したうえで出血率について比較解析を行った。また抗血栓薬別での出血率についてもそれぞれの群で集計を行った。

【結果】
主要評価項目の対象群の全体の出血率は 7.9% （90%信頼区間: 4.7-13.1, p = 0.005）と設定した閾値（15%）と比べ有意に低い結果であった。また出血時期別で同様に比較したところ E- PDB は 2.6%（90%信頼区間: 1.1-6.4, p = 0.51）、L-PDB は 5.3% （90%信頼区間: 2.7-9.9, p < 0.0001）と、E-PDB は設定した閾値（3.8%）に対して有意差を示さなかった一方で、L-PDBは設定した閾値（11.5%）に対して有意に出血率が低い結果であった。次に副次的評価項目の過去の従来群との比較に関しては、両群の患者背景を調整した結果、それぞれの群で 58標本ずつがマッチし、比較解析を行った。全体の出血率は TLE 群、従来群で出血率に有意差は認めなかった(10.3% vs 20.7%, p = 0.12)。一方、L-PDB に関しえてはTLE 群が従来群に比べて有意に出血率が低い結果であった(5.2% vs 17.2%, p = 0.04)。また抗血栓薬別での出血率の集計では、それぞれが少数の症例数で統計学的な解析が困難だが、全体の出血率は直接作用型経口抗凝固薬（direct oral anticoagulants：DOAC）、多剤併用している症例に高い傾向が見られ、いずれも TLE 群より従来群での出血率が高い数値であった。また L-PDB においても TLE 群は従来群に比べて DOAC、多剤内服下で低い出血率(8.7% vs 23.1% and 5.0% vs 29.4%)を示した。

【考察】
胃 ESD の合併症である PDB は治療技術が進歩した今日でも克服すべき問題として立ちはだかっているが、本研究では主要評価項目にて対象の後出血率は設定していた閾値に対して有意に低い値であった事から、TLE の介入により後出血率が予防できるという仮説は証明され、抗血栓薬内服下の胃 ESD における TLE の有効性は示され、TLE は特に L-PDB において有効な予防効果を示したと考えられた。副次的評価項目の TLE 群と従来群の比較解析結果に関しては、全体の後出血率は TLE 群が 10.3%、従来群が 20.7%と TLE 群が従来群の半分程度の割合と低い結果であったが、統計学的な有意差は示されず(p = 0.12)、原因の １つとしては、propensity score matching によるサンプル数の低下が考えられた。一方で L- PDB においては TLE 群が 5.2%、従来群が 17.2%であり、統計学的有意差も認めている(p = 0.04)ことから、TLE における L-PDB 予防の有効性は十分であると考えられた。今回 TLE が L-PDB の予防に効果的であった理由として、我々は人工潰瘍の治癒過程における血管の増生が関与しているのではないかと考えた。一般的に潰瘍が治るまでの過程は、まず 2-3 日以内に潰瘍底は炎症細胞が浸潤した結果生じた壊死物質である白苔で覆われるようになり、潰瘍周囲の粘膜および潰瘍底の粘膜下層組織から肉芽組織を含む再生上皮が増生する。そしてこの後より粘膜下層の血管から新生血管が増生してくるようになるが、5 日目付近で徐々に増生してきた新生血管に対して予防的止血を施行し L-PDB を事前に予防できたために、結果的に後出血率の低下につながったのではないかと考える。

【結語】
抗血栓薬内服患者の胃 ESD において TLE の追加は有意に後出血率を低下させ、特に L-PDBの予防に寄与する事が示唆された。

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参考文献

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