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Comprehensive genomics in androgen receptor-dependent castration-resistant prostate cancer identifies an adaptation pathway mediated by opioid receptor kappa 1

Makino, Yuki 京都大学 DOI:10.14989/doctor.r13517

2022.11.24

概要

前立腺癌はアンドロゲン受容体（AR）シグナル依存性に増殖するため、進行前立腺癌に対する標準治療は、アンドロゲン除去（去勢）療法を含めたAR標的治療である。大部分の細胞が細胞死に至る一方で、一部の前立腺癌細胞は低アンドロゲン環境に対する適応プロセスを経て、致命的な去勢抵抗性前立腺癌（Castration-resistant prostate cancer: CRPC）へと進行する。ARの異常活性化はCRPCの最も重要な推進力と考えられているが、詳細なメカニズムは部分的にしか解明されていない。近年の報告で、抗AR抗体によるクロマチン免疫沈降法（AR-ChIP）を用いて、ARがアンドロゲン依存性（Androgen-dependent: AD）と非依存性の前立腺癌細胞間で異なる転写プログラムを制御していること、細胞株と腫瘍組織の間でAR結合部位（ARBS）のプロファイルに大きな相違があることが明らかにされた。しかし実臨床でCRPCの腫瘍組織を得ることは困難で、さらに同一患者のAD腫瘍とCR腫瘍をペアで入手することはほぼ不可能である。本研究では、後天的に去勢抵抗性を獲得する患者由来ゼノグラフトを用いてゲノミクスを統合的に検討し、新規の治療標的分子を探索した。

　患者前立腺癌組織をマウス皮下に移植して樹立したKUCaP2は、マウスの去勢に一旦反応するものの、再増殖し去勢抵抗性を獲得する。去勢前のAD腫瘍と去勢抵抗性を獲得したCR腫瘍は、いずれもARを発現し、ARノックダウンによって増殖抑制を認め、一般的な臨床像を反映したAR依存性CRPCモデルと考えられた。KUCaP2のAD・CR組織、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞株LNCaPとその去勢抵抗性亜株AILNCaPを用いてAR-ChIP seqを行い、ARBSを近傍に持つ遺伝子を抽出したところ、ADとCRで共通部分と特異的な部分があること、組織と細胞でプロファイルが異なることなどが明らかになった。さらにKUCaP2のRNA-seqと公知データベースの解析から、ヒトCRPCと関連する複数のAR標的遺伝子を同定した。その一つ、OPRK1は、LNCaP・AILNCaPにおいてARノックダウンにより発現が上昇し、またLNCaPにおいてアンドロゲン除去により発現が上昇した。他のアンドロゲン依存性前立腺癌細胞株VCaPと去勢抵抗性亜株AIVCaPにおいても、同様にARノックダウンによりOPRK1の発現が上昇し、VCaPでもアンドロゲン除去による発現上昇がみられた。AILNCaP・AIVCaPにおいて、OPRK1ノックダウンにて去勢抵抗性増殖が阻害され、OPRK1のアンタゴニストnor-BNI投与によっても増殖抑制がみられた。さらにin vivoでは、去勢抵抗性を獲得するVCaPゼノグラフトにおいて、nor-BNI投与が去勢抵抗性の獲得を遅らせること、腫瘍増大を阻害することを確認し、去勢抵抗性に生着・増殖するAILNCaPゼノグラフトにおいてもnor-BNI投与で増殖阻害がみられた。また前立腺癌臨床検体を用いた免疫組織化学的解析により、Gタンパク質共役型受容体であるOPRK1の発現が、術前去勢療法後の組織とCRPC進行後の組織で上昇することが示された。

　これらの結果はOPRK1が前立腺癌の去勢後の生存と去勢抵抗性進行への細胞適応過程に関与することを示唆しており、進行前立腺癌・CRPCに対するORPK1標的治療の有効性が期待される。

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