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Clinical impact of detecting low-frequency variants in cell-free DNA on treatment of castration-resistant prostate cancer

Mizuno, Kei 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23772

2022.03.23

概要

【目的】
近年、血中遊離 DNA（cfDNA）を用いたがんゲノム解析とそれに基づくプレシジョン医療が注目されている。cfDNA は低侵襲に採取可能で、腫瘍由来 cfDNA（ctDNA）は腫瘍不均一性を反映するという利点を有する。一方で、ctDNA は血球などの正常細胞由来 cfDNA に高度に希釈されており、 ctDNA 割合が２%未満の症例では ctDNA 由来の真の変異とシークエンスエラーの判別が困難となる。このため、従前の去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）における cfDNA 解析に関する報告の多くはこれらの症例を解析対象から除外しており、CRPC における低頻度変異検出の有用性はほとんど知られていない。本研究では、CRPC 患者由来cfDNA を用いて低頻度変異を含めて変異を検出し、CRPC における遺伝子変異プロファイルの同定と低頻度変異検出の臨床的有用性を検討することを目的とした。

【方法】
まず、cfDNA における変異アレル頻度１%未満の変異を高感度・高特異度に検出する解析パイプラインeVIDENCE を、分子バーコード法を用いて構築した。新規抗アンドロゲン剤投与直前のCRPC 患者１００名からcfDNA と白血球DNA を採取、それぞれ８８遺伝子を標的としたターゲットシークエンスを行い、eVIDENCE を用いて変異アレル頻度０．１%以上の ctDNA 変異を検出した。無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の予測因子を多変量解析にて同定し、２つの異なるctDNA 検出の閾値を設定して Kaplan-Meier 法にて PFS および OS の比較を行った。cfDNA と白血球DNA で重複する遺伝子変異からクローン性造血（clonal hematopoiesis ofindeterminate potential: CHIP）に関連する変異を同定し、DNA 修復遺伝子におけるCHIP がCRPC に対するPoly (ADP-ribose) polymerase（PARP）阻害剤使用に与え得る影響を評価した。

【結果】
１００例中１２例でctDNA が検出されず、ctDNA が検出された８８例中４２例（４８%）で ctDNA 割合が２%未満であった。ctDNA 割合２%未満の症例においても ATM、BRCA2、TP53 の病的変異が同定され、これらの遺伝子異常は PFS またはOS の独立した予測因子であった。ctDNA 検出の閾値を ctDNA 割合０．４%に設定した場合、ATM またはBRCA2 異常の有無でPFS に有意差を認め、TP53 異常の有無でOS に有意差を認めた。しかしctDNA 検出の閾値をctDNA 割合２%とした場合、これらの有意差は認められなかった。PARP 阻害剤の適応になり得るDNA 修復遺伝子異常を２３例の cfDNA 中に認めたが、うち６例（２６．１%）は CHIP 変異のみの症例であり、同一患者由来白血球DNA の解析がなければ誤ってPARP 阻害剤の適応と判断される可能性のある症例であった。

【結語】
CRPC において臨床的に有用なctDNA 変異を同定する上で、cfDNA の低頻度変異検出は重要である。また、cfDNA と同時に同一患者由来白血球DNA を解析することは、CHIP 関連変異を除外し不適切な薬剤投与を避けるために必要不可欠である。

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