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Chemosensitivity of Patient-Derived Cancer Stem Cells Identifies Colorectal Cancer Patients with Potential Benefit from FGFR Inhibitor Therapy

Yamamoto, Takehito 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23062

2021.03.23

概要

線維芽細胞増殖因子（FGF）は、FGF 受容体（FGFR）を介してがん細胞の増殖に寄与する因子であり、FGFR は化学療法における新たな標的として注目されている。これまで、FGFR 遺伝子変異、コピー数増多、過剰発現など、FGFR 遺伝子に何らかの変化を有する各種の固形がんに対し、FGFR 阻害薬の有効性を調べる臨床試験が多数行われてきた。しかし、現時点で既存治療に比して確実に有効性が示されたのは尿路上皮がんのみであり、多くのがん腫において FGFR 阻害薬は少数の患者にしか効果を示さないことが分かっている。FGFR 遺伝子の変化以外に、何らかの手段を用いて有効性が期待できる患者を抽出する必要がある。

一方、切除検体から樹立・培養したがん幹細胞 (スフェロイドまたはオルガノイド) が抗腫瘍薬の感受性予測に有用とする報告は、少数だが複数ある。本研究では、25 例のRAS/RAF 野生型大腸がん患者由来スフェロイドを用い、FGFR 阻害薬の感受性と、FGFR 遺伝子の変化との関係性について探索を行った。

本研究では、7 種類のFGFR 阻害薬を用い、まず3 例の大腸がんスフェロイドに対して感受性を確認した。その中では、FGFR のパラログ (FGFR1〜4) の全てに有効性を持つerdafitinib（Janssen Pharma）が最も低濃度（nM オーダー）で著効を示した。さらに、この3 例については、いずれもEGFR 阻害薬によってFGFR 阻害薬の増殖抑制効果が増強されることが分かった。そこで、他の RAS/RAF 野生型大腸がん 22 例を追加し、FGFR 阻害薬、EGFR 阻害薬、両剤併用の 3 レジメンで感受性を調べたところ、FGFR 阻害薬単剤で7 例（28%）、EGFR 阻害薬単剤で5 例（20%）、併用で22 例（84%）に有効性を示した。

ついで、ウェスタン解析で FGFR から下流の伝達経路を構成するシグナルタンパク質のリン酸化を確認したところ、それぞれの薬剤感受性に一致する結果が得られた。さらに、in vivo マウスモデル（PDSX, patient-derived spheroid xenograft）でも、in vitro の感受性に一致した結果が得られた。他方、この感受性結果は、FGFR 遺伝子のコピー数や mRNA 発現レベル、遺伝子変異との間に有意な相関を認めず、これらの遺伝子情報から感受性予測を行うのは困難であることが分かった。

大腸がん患者由来スフェロイドの樹立成功率は現在90%を超え、大多数の例で検体採取から1 ヶ月以内に感受性試験を行うことが可能である。大腸がん患者に対するFGFR阻害薬の感受性予測においては、スフェロイドを用いた直接的なスクリーニングの有用性が強く示唆される。

本研究は、大腸がん患者由来スフェロイドを用いて FGFR 阻害薬の効果を調べた国際的にも初めての論文であり、RAS/RAF 野生型大腸がん患者のうち、FGFR 阻害薬が単剤で効果を示すのが約30％、既に承認済みのEGFR 阻害薬との併用で効果を示すのが約80％であることを示した結果は、臨床的にも意義が大きい。前者の結果から、StageIII及びハイリスクStage II大腸がんに対する既存の化学療法レジメンにFGFR阻害薬の上乗せ効果が期待できる患者を抽出できる一方、後者は、摘出がん組織が得られないStage IV 大腸がん患者においても、併用療法の適応可能性を示唆する結果である。

大腸がん患者の総数を考えれば、本研究結果は極めて多くの患者の利益に資することが期待できる。本研究結果をもとに、患者由来スフェロイドを用いた医師主導治験を実現したいと考える。

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